Articles

Hvordan menneskelige erindringer skabes

Hvad er en erindring? I 1904 kom den tyske biolog Richard Semon med ideen om et hukommelsesspor, der holdes sammen af forbindelsen mellem en diskret gruppe af hjerneceller. Han kaldte dette imaginære fysiske kredsløb for et engram. Engrammer fik et solidt liv i science fiction og scientologi.

Men for så vidt angår beviser for deres eksistens i hjernen, måtte man afvente udviklingen af lysaktiverede pincetter til at dissekere de fine kredsløb. Ved hjælp af disse såkaldte “optogenetiske” pincetter viste Susumu Tonegawa’s laboratorium ved MIT i 2012 for første gang, at et engram var virkeligt.

Nu har den samme gruppe i en artikel offentliggjort i Science i april sidste år afsløret detaljerne om, hvordan engrammer laves i en del af hjernen, hippocampus, og derefter uploades til lagring i cortex, det yderste lag.

Det at finde disse detaljer om lagring af hukommelse åbner døren til at finde nye måder at justere hukommelsen på, enten når den svigter eller bliver hyperaktiv.

Det første eksperimentelle bevis for, hvordan menneskelige erindringer dannes og lagres, går tilbage til blot 1953.

“I princippet viser denne undersøgelse, hvordan vi kan behandle disse celler, der bliver overaktive ved PTSD”, siger Pankaj Sah, direktør for Queensland Brain Institute. “På nogle måder er det en overraskelse at opdage, at disse meget komplette erindringer kan være så diskrete.”

Det første eksperimentelle bevis for, hvordan menneskelige erindringer dannes og lagres, går helt tilbage til 1953. Det var dengang, da den 27-årige amerikaner Henry Molaison fik fjernet sine hippocampi som et middel til at kurere sine anfald. Til sine kirurgers rædsel ødelagde operationen også hans evne til at danne nye erindringer. Men hans gamle erindringer var i orden.

Det utilsigtede eksperiment afslørede, at hippocampus er nødvendig for at væve nye erindringer – især de kontekstrige “episodiske” erindringer, der skabes hver dag, som f.eks. hvad du så, da du gik tur med din hund i parken i morges.

Disse detaljerede erindringer gemmes dog ikke i hippocampus. Med tiden bliver de overført til hjernens ydre skal – cortexen. Det ved vi fra patienter, der, når disse dele af deres hjerne er blevet elektrisk stimuleret, genkalder bestemte minder. {%recommended 4923%}

Oploadningen af disse erindringer indebærer generelt en komprimering af information, lidt ligesom den måde, vi komprimerer computerfiler til langtidsopbevaring. Man mente også, at det foregik over flere dage.

Dette grovkornede billede var stort set, hvordan tingene stod indtil for fem år siden. Det var da Tonegawa’s laboratorium, et samarbejde mellem Japans RIKEN Brain Science Institute og MIT, reducerede et par nærmest mytiske idéer til praksis ved hjælp af en topmoderne teknologi kaldet optogenetik. En af ideerne var den om Semons engram. Han mente, at et minde ville efterlade et fysisk spor i hjernen, og at hjernen, når den blev stimuleret, ville afspille hukommelsen igen.

Semon foreslog denne idé årtier før forskerne forstod, at neuroner sendte signaler via elektriske impulser. Siden da har forskerne afkodet en stor del af den elektriske signalering, der foregår mellem neuroner, og vist, hvordan læring og hukommelse svarer til styrkelsen af forbindelserne, synapserne, mellem de enkelte neuroner.

Der var dog aldrig nogen, der havde været i stand til at matche et bestemt ensemble af neuroner i hjernen med et bestemt minde. I 1999 overvejede Francis Crick, en nobelprisvinder, der brugte sine talenter på at udrede hjernens mysterier, at man for at gøre fremskridt kunne bruge lysimpulser til at aktivere individuelle neuroner i et levende dyr.

“Det virker ret langt ude”, skrev han, “men det er tænkeligt, at molekylærbiologer kunne konstruere en bestemt celletype til at være følsom over for lys”. Blot seks år senere gjorde Stanford-neurovidenskabsforskerne Edward Boyden og Karl Deisseroth det til deres egen overraskelse til virkelighed med deres banebrydende arbejde inden for optogenetik. De brugte en lysafbryder, der anvendes af grønne alger – channelrhodopsinproteinet.

Når proteinet bliver ramt af blåt lys, åbner det en pore, så positivt ladede ioner kan strømme over cellemembranen. Denne strømstrøm signalerer til flagellerne i den modsatte ende af algecellen, at de slår og driver den frem mod lyset.

Forsker fandt ud af, at de kunne indsætte et enkelt channelrhodopsin-gen i individuelle neuroner ved at bruge en inficerende virus som kurér. De sikrede sig også, at kun celler, der for nylig havde skabt en hukommelse, producerede lysafbrydergenet; celler, der skaber hukommelse, producerer et protein kaldet c-fos, så genet blev konstrueret til kun at blive lavet i celler, der producerer c-fos.

I 2012 brugte Tonegawa’s gruppe denne optogenetiske teknik til at påvise eksistensen af et frygt-engram. En mus blev anbragt i en kasse med karakteristiske vægmønstre og gulvteksturer. Hver gang den blev anbragt i denne kasse, fik den et elektrisk stød. Efterfølgende var det nok at placere den i chokboksen til at få den til at krybe sammen.

Forskerne identificerede også en gruppe af celler i hippocampus, der aktivt lavede lysskiftet, hvilket var den rygende pistol, der indikerede, at disse celler havde været involveret i at lave en hukommelse.

For at bevise, at det var tilfældet, trådte forskerne derefter en optisk fiber gennem hjernen til hippocampus for at målrette disse celler. Når de sendte et rytmisk blink af blåt lys til hippocampus, frøs musen fast, som om den genoplevede mindet om at være blevet anbragt i chokboksen. Det var det første bevis for et engram – en samling af nogle få hundrede celler, der, når de blev stimuleret, gengav hukommelsen.

I denne nye undersøgelse ønskede forskerne at se, hvad der skete med hippocampus-engrammet i musene over tid. Andre undersøgelser havde antydet, at det var et særligt lille område af cortex – den præfrontale cortex – hvor frygtminder syntes at blive lagret. Så forskerne inficerede cellerne i den præfrontale cortex med den virus, der indeholdt lyskontakten.

De fandt noget mærkeligt. Som tidligere kunne musene, når de først havde lært at frygte chokrummet, afspille hukommelsen igen ved at rette lysglimt mod hippocampus. Det overraskende var, at hukommelsen også kunne fremkaldes ved at blinke lys på cellerne i den præfrontale cortex. Så det så ud til, at engrammet samtidig blev uploadet til den præfrontale cortex. “Det var overraskende,” bemærker Tonegawa, “fordi det indikerede, at den kortikale hukommelse sandsynligvis blev skabt den allerførste dag og ikke gradvist, som man har antaget.”

Men da musene blev anbragt i chokrummet og krummede sig sammen ved hukommelsen, var de samme celler i den præfrontale cortex tavse (som det fremgik af kontrol af den kemiske aktivitet i isoleret hjernevæv). Det var først et par uger efter oplevelsen, at cellerne i den præfrontale cortex affyrede sig, når musen blev anbragt i chokrummet. Omvendt begyndte engrammet i hippocampus at forsvinde.

Så når det drejer sig om lagring af langtidshukommelse, laves der først en tavs kopi i den præfrontale cortex; først efterhånden bliver den cementeret, mens hippocampus-engrammet udviskes. Det er dog endnu uvist, hvad denne langtidscement er, siger Takashi Kitamura, der er førsteforfatter til artiklen.

En anden nøgle til at cementere hukommelsen var, at den præfrontale cortex skulle have input fra både hippocampus og amygdala, hjernens følelsesmæssige center, og at den præfrontale cortex skulle have input fra både hippocampus og amygdala. Når forskerne blokerede neuronale input fra en af dem (igen ved hjælp af lysafbrydere), lykkedes det ikke at cementere cortex-hukommelsen.

Hvordan kan disse oplysninger hjælpe folk? Selv om vi ikke kan implantere lyskontakter, er det ikke desto mindre muligt at tænde eller slukke for bestemte områder af hjernen ved at implantere fine elektroder ved hjælp af en teknik, der er kendt som dyb hjernestimulering, og som allerede anvendes til behandling af sygdomme som Parkinsons sygdom. Kitamura forestiller sig, at det en dag vil være muligt at bruge en lignende teknik til at manipulere engrammer i hjernen. “Men først skal vi kortlægge dem i mus.”

I betragtning af den halsbrækkende hastighed, hvormed dette område udvikler sig, er æraen med at manipulere vores engrammer måske ikke så langt væk.