Articles

Kava: Piper methysticum

Kava: Dr. Lee er lægelig direktør for Center for Sundhed og Helbredelse, direktør for Lægelig Videreuddannelse og meddirektør for Fellowship in Integrative Medicine ved Beth Israel’s Continuum Center for Sundhed og Helbredelse; hun rapporterer ingen konsulent-, aktionær-, talerbureau-, forsknings- eller andre økonomiske forbindelser med virksomheder, der har tilknytning til dette forskningsområde.

Kava er et medlem af peberfrugtfamilien (piperacea), der har været central i kulturer på øer i Stillehavet så langt tilbage som 2000 år.1 J.G. Forester, en botaniker, der ledsagede kaptajn Cook på hans rejser gennem Stillehavet, er krediteret som den første videnskabsmand, der beskrev kava. Efter at have taget en prøve beskrev han kava som værende mildt peberagtig og gav derfor kava-planten sit latinske navn Piper methysticum, som løst oversat betyder berusende peber.

Den nøjagtige geografiske oprindelse af denne plante er fortsat uklar, og der findes to hypoteser: Den første antyder, at kava er en plante, der stammer fra Sydøstasien og Ny Guinea.2 Den anden hypotese antyder, at Vanuatu1 fungerede som det oprindelige centrale område, hvorfra kava spredte sig til de melanesiske områder og Stillehavsøerne. I 1886 karakteriserede Lewin, en tysk farmakolog, der studerede psykoaktive planter, kava som et hypnotisk middel baseret på dets farmakologiske virkninger.3

Etnobotaniske og antropologiske tekster har dokumenteret mange forskellige og udførlige ceremonier for brugen af kava blandt de mange Stillehavsøer, hvor den er blevet dyrket. Måske er de mest fascinerende etnobotaniske fakta omkring brugen af kava de måder, hvorpå den er blevet serveret i Stillehavet. Der er blevet beskrevet to metoder: Den første metode, som var meget udbredt i Tonga og Samoa, kaldes “tonga-metoden” og indebærer, at unge mænd eller kvinder tygger roden, før den lægges i blød i vand, hvorefter den dekanteres (forsigtigt hældes uden at forstyrre sedimentet) og serveres for andre – denne metode er ikke længere i aktiv brug på grund af folkesundhedsproblemer.4 Den anden metode, der ofte kaldes “Fiji-metoden”, indebærer mekanisk bankning og pulverisering af roden med efterfølgende fortynding med vand.4 Den anden metode er meget udbredt på mange øer i dag.

Traditionelle medicinske anvendelser af denne plante var omfattende og omfattede behandling af: betændelse i det urogenitale system, gonoré, menstruationsproblemer, migræne, hovedpine, kulderystelser, vaginal prolaps, reumatisme, dermatologiske tilstande og nervøsitet.1 I de sidste 150 år har talrige videnskabelige publikationer om kavas kemiske og farmakologiske aktivitet givet os større klarhed og indsigt i denne plantes farmakologiske værdi.

I løbet af de sidste 20 år har kava vundet enorm popularitet som urtemedicinsk behandling af angst, nervøsitet, søvnløshed, stress, benzodiazepinafvænning og angst i forbindelse med overgangsalderen. I 1998 lå kava på femtepladsen på det nordamerikanske marked for botaniske produkter.5 Men brugen og salget af kava faldt hurtigt fra efteråret 2001, efter at der kom flere og flere rapporter om hepatotoksicitet i forbindelse med brugen af kava. I slutningen af 2001 indledte de offentlige sundhedsmyndigheder i Tyskland en ny evaluering af forholdet mellem fordele og risici ved kava. Dette førte til, at de tyske sundhedsmyndigheder trak lægemiddeltilladelsen for kava-produkter tilbage. Mange andre offentlige sundhedsmyndigheder i Europa, herunder Schweiz, og andre lande rundt om i verden fulgte Tysklands eksempel.6 I dag findes der strenge advarsler i de lande, hvor salg af kava er tilladt, hvilket dæmper den offentlige og professionelle brug af dette botaniske produkt.

Beskrivelse

P. methysticum er en langsomtvoksende staude. Når planten dyrkes, høstes den, når den er 2-3 år gammel eller 2-2,5 meter høj. Kava dyrkes for sin grundstamme eller stub. Stubben er en tyk knoldformet og knudret masse med en rand af siderødder. Kavalactoner, som er de aktive bestanddele, der er ansvarlige for plantens psykoaktive egenskaber, er koncentreret i siderødderne. Formering er primært sket ved menneskelig dyrkning.

Rødderne tørres eller stødes frisk til fremstilling af en ceremoniel drik, eller tørres og pulveriseres til fremstilling af standardiserede flydende eller faste ekstrakter, alkoholbaserede tinkturer, teer og salver. Præparaterne varierer i kavalactonindhold afhængigt af kilden til kava. Der findes 118 kultivar-morfotyper (sorter af planter), som kaldes P. methysticum, og hver morfotype har subtile variationer i procentdelen af kavalactoner, der er til stede i grundstammen.

Metoden til ekstraktion af kavalactoner bestemmer også kavalactonindholdet, da disse bestanddele er kendt for at være lipofile. I 2001 blev det konstateret, at der i produkter af ringere kvalitet anvendes både stængelskræller og rodstok, hvilket fortynder koncentrationen af aktive bestanddele og muligvis bidrager med uønskede giftige forbindelser7 . Standardiserede præparater er generelt ekstraheret til ikke mindre end 30 % kavalactoner i pulveriserede tørrede ekstrakter eller ikke mindre end 50 % kavalactoner i halvfaste (pasta) ekstrakter.8

Pharmakologi

Som nævnt tilskrives kavas psykoaktive aktivitet en gruppe af forbindelser kendt som kavalactoner (også kendt som kavapyroner). Disse forbindelser består af 13 kulstofatomer, hvoraf seks danner en benzenring, der er knyttet med en dobbeltbinding til en umættet lacton. Der er identificeret 18 kavalactoner i rhizomet, men seks store kavalactoner er ansvarlige for størstedelen af den farmakologiske aktivitet: methysticin, dihydromethysticin, kavain, 5,6-dehydrokavain, 5-6,dehydromethysticin og yangonin. Disse bestanddele er stærkt koncentreret i rødderne (15 %) og falder til 5 % i de basale stængler. En lille mængde alkaloider blev identificeret i rodstokken i tidligere undersøgelser, men har ikke vist sig at være en del af den harpiksholdige rodstok, der er ansvarlig for kavas psykoaktive egenskaber.9

Og selv om kavalactoner som kavain og methysticin kan syntetiseres, viser tidlige undersøgelser, der evaluerer de psykoaktive virkninger ved hjælp af disse enkeltstående forbindelser, at de er mindre effektive fysiologisk set end de naturlige råekstrakter. Det ser således ud til, at kavalactonerne som gruppe har synergistisk farmakologisk aktivitet.10 Andre bestanddele, der er identificeret i rhizomet, omfatter chalconer (flavokavainer A, B og C), et phytosterol, aminosyrer og mineraler, herunder kalium, calcium, magnesium, natrium, aluminium og jern.8

Kava’s rapporterede neurofarmakologiske virkninger omfatter analgesi, anæstesi, sedation og hyporefleksi.2 I dyreforsøg har kava vist antikonvulsive, antispasmodiske og centrale muskelrelaxerende virkninger. Antimykotiske egenskaber er også blevet rapporteret.11 For nylig rapporterede in vitro-undersøgelser også om antitrombotisk og COX-2 hæmmende aktivitet.12

Mekanismen for virkningen på centralnervesystemet (CNS) er ikke helt klar. Kava virker på flere områder i CNS. Der er rapporteret forskellige resultater på tværs af in vitro- og in vivo-undersøgelser, og det er fortsat usikkert, om kava binder ved GABA-receptorer.8,13-17 En mulig noradrenalinoptagelsesvirkning blev også rapporteret for tre kavalactoner.18 Aktivering af mesolimbiske dopaminerge neuroner, der resulterer i afslapning og let eufori, er også blevet rapporteret i et dyreforsøg.19 Yderligere CNS-virkninger er blevet rapporteret, herunder interaktion med glutamatreceptorer,20 reduktion i monoaminreceptorer og reduceret transmitterfrigivelse.21

I nogle undersøgelser har kava vist sig at kunne slappe af i skeletmuskulaturen gennem direkte påvirkning af muskelfibrene uden at fremkalde centralnervøs depression.22 Kavain, der blev påført topisk eller injiceret subkutant, viste sig at fremkalde lokalbedøvelse, men højere doser forårsagede lammelse af de perifere nerver.23

Kava i terapeutiske doser synes ikke at have beroligende virkninger, hvilket er en potentiel fordel ved dette botaniske alternativ. Ingen store forsøg har imidlertid undersøgt dette aspekt af kava. Tidligere forsøg har været små og er blevet kritiseret for fejl i metodologien.24

Farmakokinetik

Efter oral indgift er intestinal absorption ekstremt hurtig (10 minutter) for kavain og dihydrokavain.1 I modsætning hertil absorberes methysticin og dets dihydroderivater langsommere (45 minutter).25 Da 40 mg/kg dihydrokavain blev givet oralt, blev halvdelen af det fundet i urinen inden for 48 timer i form af hydroxylerede derivater.26 Kvantitativ optagelse af fire kavalactoner i hjerner fra mus viser, at kavain og dihydrokavain opnår maksimal koncentration i hjernen inden for fem minutter, mens desmethoxy-yangonin og yangonin trængte langsommere ind i hjernen.27 Der er almindelig enighed om, at kavain og dihydrokavain er de to kavalactoner, der lettest passerer blod-hjernebarrieren. Der opnås maksimumkoncentrationer (for kavain) efter 1,8 timer med en eliminationshalveringstid på ca. 9 timer og en distributionshalveringstid på 50 minutter.28 I forsøgsdyr menes LD50 (dødelig dosis, der er nødvendig for at dræbe 50 % af forsøgspersonerne) for kavalactoner at være ca. 300-400 mg/kg.29

Review of the Evidence

Angst

Kava er blevet evalueret i 14 randomiserede kliniske forsøg mod angst med en behandlingsvarighed på mellem fire og 25 uger. En metaanalyse af randomiserede forsøg, der oprindeligt blev offentliggjort i 2000 og opdateret i Cochrane Database 200230 og 200331 , konkluderede, at kava havde moderat effekt til behandling af angst. I metaanalysen blev der ganske vist identificeret 14 kliniske forsøg, men syv forsøg blev udelukket på grund af en række forskellige faktorer, herunder dobbeltrapportering, samtidig brug af benzodiazepiner eller brug af et isoleret kavalacton. De resterende syv kliniske forsøg blev evalueret, og tre blev udvalgt til analyse, som omfattede i alt 198 patienter. De sammenlagte data fra de tre undersøgelser, der anvendte en fælles resultatmåling, Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), viste en signifikant reduktion af den gennemsnitlige angstscore i kava-gruppen sammenlignet med placebo med en gennemsnitlig forskel på 9,69 point (95 % konfidensinterval).30 I den opdaterede metaanalyse fra 2003 var 11 forsøg, der repræsenterede i alt 645 deltagere, berettiget til at blive inkluderet.31 Seks undersøgelser, der anvendte HAM- A-skalaen som fælles resultatmåling, viste, at kava var effektiv til behandling af angst og “relativt sikker ved kortvarig behandling (1-24 uger)”.”31

Menopausal/Perimenopausal Angst

Tre randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg undersøgte kava til behandling af perimenopausal og menopausal angst ved hjælp af kava i en dosis på 100 mg/d sammen med hormonerstatningsterapi,32 eller kava i en dosis på 100 mg/d eller 200 mg/d og kombineret med calcium.33,34 Alle tre forsøg anvendte HAM-A eller State Trait Anxiety Inventory som et resultatinstrument til at vurdere angst. I hvert forsøg var reduktionen af angst mere udtalt i kava-behandlingsarmene end i placeboarmene.

Ækvivalensforsøg

Der er gennemført flere kliniske forsøg, der sammenligner kava med benzodiazepiner.35-37 I hvert af forsøgene blev der ikke fundet nogen signifikant forskel på angstmålinger. Forsøgene manglede imidlertid placeboarme, og stikprøvestørrelserne i de tidligere forsøg var muligvis for små til at måle ækvivalens. I det største randomiserede, kontrollerede multicenterforsøg fik 129 ambulante patienter enten 400 mg LI 150 (kava), 10 mg buspiron eller 100 mg opipramol dagligt i otte uger. Forsøgspersonerne blev evalueret for angst (ved hjælp af HAM-A), søvnkvalitet, livskvalitet og velbefindende. Ca. 70 % blev klassificeret som responders med en reduktion på 50 % på HAM-A-skalaen, og 60 % opnåede fuld remission.37 Forfatterne anså kava for at være en veltolereret behandling, der var lige så effektiv som de anvendte farmaceutiske midler.

I et lille (n = 40) randomiseret placebokontrolleret forsøg fik patienter med angst på benzodiazepiner stigende mængder kava (WS 1490) op til 300 mg om dagen i takt med, at benzodiazepinerne blev nedtrappet. Dosisjusteringerne blev efterfulgt af tre ugers monoterapi med kava eller placebo. Patienterne blev overvåget med hensyn til benzodiazepinafvænning, subjektivt velbefindende og angst. Resultaterne bekræftede den anxiolytiske virkning af kava.38

Uopklarede sikkerhedsspørgsmål

I anbefalede doser over korte perioder er kava blevet betragtet som sikkert. Siden 2001 er kava’s potentielle hepatotoksicitet imidlertid blevet et problem, da der i Europa er blevet rapporteret om mere end 30 tilfælde af leverskader i forbindelse med brugen af kava. I flere tilfælde har det været nødvendigt med levertransplantation på grund af omfanget af leverskaderne. En uafhængig vurdering af de negative virkninger i disse tilfælde blev foretaget af en anerkendt ekspert inden for hepatotoksikologi, Donald Waller, ph.d., fra University of Illinois i Chicago. Han konkluderede, at “der kun er få af disse tilfælde, hvor kava kan være direkte forbundet med leverskader. Hvert af tilfældene synes at have været overfølsomhed eller idiosynkratisk baserede reaktioner. “39

I skrivende stund har FDA udsendt en advarsel til forbrugerne, og en række lande har fjernet kava fra offentlig adgang.6 Det er fortsat uklart, hvilken dosis eller hvilken varighed af brugen der er korreleret med leverskader. Lige så uklar er de mekanismer, der er ansvarlige for leverskaderne. Blandt de mulige årsager kan nævnes ekstraktionsmetoden for kava, der medfører en øget andel af en eller flere kavalactonbestanddele, som prædisponerer nogle personer for leverskader, eller forurening med alkaloider.

En hypotese omfatter tilstedeværelsen af pyridinalkaloider i form af alkaloidet pipermethystin, som er kendt for at være cytotoksisk og findes i kava-stammen. Dragull et al. foreslog, at stængler snarere end siderødder, som er den sædvanlige kilde til kava, kan være blevet tilsat som et “forurenende stof” til kosttilskud, men ikke erkendt af kosttilskudsselskaberne som sådan, indtil patienter dukkede op med leveranomalier.7

En anden hypotese, der forklarer tilstedeværelsen af hepatotoksicitet ved kava, foreslår, at der findes en gruppe patienter med en polymorfisme, der skaber en cytokrom P450 2D6-mangel, som gør dem til dårlige metabolisatorer af kavalactonmetabolitter.40 I Europa findes der en 10 % prævalens af cytokrom P450 2D6-mangel; dette fænomen er imidlertid ikke blevet påvist hos øboere i Stillehavet, som har brugt kava ceremonielt i hundredvis af år. Derfor antages det, at personer med denne mangel, der tager kosttilskud, udvikler forhøjede leverenzymer, fordi de ikke er i stand til at afgifte intermediære metabolitter, der er skadelige for leveren.12 På Stillehavsøerne serveres kava som et vandekstraheret præparat, mens ekstraktion i forbindelse med kava-tilskud anvender acetone og alkohol som opløsningsmidler. Eksperter mener, at brugen af acetone og alkohol som ekstraktionsmiddel kan trække forskellige kava-bestanddele og/eller proportioner af kavalactoner ud, hvilket gør dem, der er i risiko for hepatotoksicitet, mere sårbare.41,42

Det anslås, at der er blevet indtaget ca. 250 millioner daglige doser ethanolisk kavaekstrakt i det foregående årti med kun to kausale, klart relaterede tilfælde af hepatotoksicitet. I disse tilfælde blev der anvendt kava i doser, der lå langt over de anbefalede niveauer. På grundlag af disse to tilfælde var antallet af rapporterede uønskede hændelser (AER’er) 0,008 AER’er for kava i en million daglige doser. Benzodiazepiner har derimod en langt højere AER-frekvens pr. million daglige doser: 0,90 AER’er for bromazepam, 1,23 for oxazepam og 2,12 for diazepam. Forfatterne konkluderede, at det potentielt kunne øge risikoen for bivirkninger at ændre patienter fra at bruge kava til et benzodiazepin.43

Guidelines for Use44

Kava bør primært bruges mod angst og kan betragtes som potentielt terapeutisk for personer med søvnforstyrrelser relateret til angst. Det amerikanske botaniske råd foreslog i december 2001, at kava ikke bør tages længere end en måned uden professionel overvågning.8 Botanisk præparat bør således undgås hos patienter med: kendt leversygdom, kronisk brug af alkohol, Parkinsons sygdom eller brug hos patienter, der tager benzodiazepiner eller andre beroligende lægemidler. Patienter, der er gravide eller ammer, bør ikke få dette botaniske produkt.

Typisk daglig dosis for voksne, der anvender et standardiseret præparat med 30 % kavalactoner, er en dosis svarende til 60-120 mg kavalactoner eller en samlet dosis på 70-210 mg kava. De fleste kontrollerede kliniske forsøg er baseret på tre doser på 100 mg af et tørret ekstrakt standardiseret til 70 mg kavalactoner eller 210 mg kavalactoner/d. Responsen synes at være 2-4 uger, hvilket kan sammenlignes med receptpligtig anxiolytisk medicin.8

Der er stor bekymring med hensyn til hepatotoksicitet, som tidligere omtalt. I modsætning til terapeutisk brug har kraftig kronisk brug af kava været forbundet med nyre dysfunktion, hæmatologiske abnormiteter, pulmonal hypertension, dermopati og choreathetose. Disse tilstande er blevet omtalt i caserapporter, og årsagssammenhængen med kava er uklar på grund af flere forvirrende variabler og/eller ufuldstændig rapportering.

Bivirkninger

En dermatologisk tilstand, kendt som kava-dermopati, kan forekomme ved langvarig og kraftig brug. Denne tilstand er reversibel ved ophør.45

Der er rapporteret om flere tilfælde af ekstrapyramidale bivirkninger46 og forværring af Parkinson-symptomer47 efter brug i 1-4 dage. Sedation er blevet rapporteret anekdotisk, selv om små undersøgelser på mennesker tyder på, at kava ikke forårsager neurologisk-psykologisk svækkelse. Apati er blevet bemærket ved langvarig brug.8

Pulmonal hypertension blev foreslået som en mekanisme for åndenød i en undersøgelse, hvor tunge aboriginale brugere klagede over åndedrætsbesvær (69 %) i forhold til ikke-brugere (25 %).8 Der blev rapporteret om trombocythæmmende aktivitet med kavain, en enkelt kavalacton. Der er rapporteret om bloddyskrasi ved stort indtag hos aboriginale kava-brugere.48

Hepatotoksicitet har været et problem og er blevet diskuteret tidligere. Gastrointestinale forstyrrelser er blevet rapporteret som en sjældent forekommende bivirkning i nogle undersøgelser.8

Middelinteraktioner

Dyreforsøg har rapporteret om forøgelse af de sedative virkninger. Kava er i caserapporter blevet vist at forlænge den sedative virkning af anæstesi. Kava har vist sig at potensere nogle CNS-depressive midler og at modvirke virkningen af dopamin og fremkalde ekstrapyramidale virkninger. Bestanddele af kava har vist sig at have svag MAO-hæmmende aktivitet in vitro.

Kavain, en isoleret kavalacton, er blevet rapporteret at have trombocythæmmende aktivitet.

Foreløbige undersøgelser tyder på, at kava kan hæmme flere cytokrom P450-substrater (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Slutning

Sindtil det sidste årti er kava blevet brugt sikkert af øboere fra Stillehavsøerne som en ceremoniel og social drik og har fungeret som en plante af stor betydning både kulturelt og medicinsk. I Vesten har vi fundet, at kava er et nyttigt alternativ til behandling af angst, søvnløshed og muskelspændinger. Desuden bør det erkendes, at en detaljeret analyse af rapporter om brug af kava og hepatotoksicitet har vist, at komplikationerne er sjældne på trods af udbredt brug enten som kosttilskud eller som traditionelt tilberedt drikkevare. Ikke desto mindre berettiger rapporter om hepatotoksicitet i forbindelse med kava-tilskud til forsigtighed ved anbefaling af brugen.

Anbefaling

De, der bruger kava som en alternativ behandling af let angst eller perimenopause-relateret angst, bør gøre det med forsigtighed. Dosis bør ikke være mere end en dosis svarende til 60-120 mg/d af kavalactoner. Det bør ikke tages dagligt i mere end en måned uden lægelig rådgivning og overvågning af leverfunktionen. Patienterne bør informeres om potentialet for synergistisk sedativ aktivitet, hvis de kombineres med midler som benzodiazepiner. Patienterne bør også advares om, at brugen af kava kan påvirke den motoriske koordination negativt, når de kører bil eller betjener tunge maskiner.

1. Lebot V, et al L. Kava: The Pacific Drug (Psychoactive Plants of the World Series). New Haven and London: Yale University Press; 1992.

2. Singh Y. Kava: En oversigt. J Ethnopharmacol 1992;37:13-45.

3. Lewin L. Phantastica: A Classic Survey of the Use and Abuse of Mind-Altering Plants. London: Kegan Paul, Trench, Trubner and Co.; 1931.

4. Efron D, et al. Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs: Proceedings of a Symposium held in San Francisco, CA; January 28-30, 1967. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No. 1645. Bethesda, MD: U.S. Government Printing Office; 1967.

5. Mirasol F. Botanicals industry posts strong growth in U.S. Chem Market Rep 1998;4:12-13.

6. Blumenthal M. Kava safety questioned due to case reports of liver toxicity. HerbalGram 2002;55:26-32.

7. Dragull K, et al. Piperidine alkaloider fra Piper thysticum. Phytochemistry 2003;63:193-198.

8. Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs. Goldberg A, et al, eds. Austin, TX: American Botanical Council; 2003:259-272.

9. Smith RM. Pipermethystine: En ny pyridonalkaloid fra Piper methysticum. Tetrahedron Lett 1979;35:427-439.

10. Steinmetz EF. Kava kava (Piper methysticum): Berømt lægemiddelplante fra Sydhavsøerne. San Francisco, CA: Level Press; 1960.

11. Hansel R, et al. Fungistatisk virkning af kava. Archiv der Pharmazie 1966;(229):507-512.

12. Clouatre D. Kava kava: Undersøgelse af nye rapporter om toksicitet. Toxicol Lett 2004;150;150:85-96.

13. Davies LP, et al. Kava pyroner og harpiks: Undersøgelser af GABAA-, GABABAB- og benzodiazepinbindingssteder i gnaverhjernen. Pharmacol Toxicol 1992;71:120-126.

14. Jussofie A. Hjerneområdespecifikke forskelle i virkningerne af neuroaktive steroider på GABAA-receptorkomplekserne efter akut behandling med anæstetisk aktive steroider. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;129;129:480-485.

15. Jussofie A, et al. Kavapyronberiget ekstrakt fra Piper methysticum som modulator af GABA-bindingsstedet i forskellige regioner i rottehjernen. Psychopharmacology (Berl) 1994;116;116:469-474.

16. Boonen G, Haverlein H. Indflydelse af ægte kavapyron-enantiomere på GABA-A-bindingsstedet. Planta Med 1998;64:504-506.

17. Boonen G, et al. Bevis for specifikke interaktioner mellem kavain og menneskelige kortikale neuroner overvåget ved fluorescenskorrelationsspektroskopi. Planta Med 2000;66;66:7-10.

18. Seitz U, et al. -monoaminoptagelseshæmmende egenskaber af kava-pyroner. Planta Med 1997;63;63:548-549.

19. Baum SS, et al. Effekt af kavaekstrakt og individuelle kavapyroner på neurotransmitterniveauer i nucleus accumbens hos rotter. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1998;22:1105-1120.

20. Gleitz J, et al. (+/-)-kavain hæmmer den veratridin- og KCL-inducerede stigning i den intracellulære Ca2+- og glutamatfrigivelse i rate cerebrocortical synaptosomer. Neuropharmacology 1996:35:179-186.

21. Singh YN, Singh NN. Terapeutisk potentiale af kava i behandlingen af angstlidelser. CNS Drugs 2002;16;16:731-743.

22. Singh YN. Virkninger af kava på neuromuskulær transmission og muskelkontraktilitet. J Ethnopharmacol 1983;7;7:267-276.

23. Baldi D. Sulle proprieta farmacologische del Piper methysticum. Terapia Moderna 1980:359-364.

24. Munte TF, et al. Virkninger af oxazepam og et ekstrakt af kavarødder (Piper methysticum) på hændelsesrelaterede potentialer i en ordgenkendelsesopgave. Neuropsychobiology 1993;27;27:46-53.

25. Shulgin A. Den narkotiske peber – kemi og farmakologi af Piper methysticum og beslægtede arter. Bull Narc 1973;25:59-74.

26. Duffield A, Lidgard R. Analysis of constituents of Piper methysticum by gas chromatography methane chemical ionization mass spectrometry: Nye sporstoffer i kavaharpiks. Biomedical and Environmental Mass Spectrometry 1986;13:305-313.

27. Keledjian J, et al. Optagelse i musehjernen af fire forbindelser, der findes i den psykoaktive drik kava. J Pharm Sci 1988;(77):1003-1006.

28. Saletu B, et al. EEG-hjernekortlægning, psykometriske og psykofysiologiske undersøgelser af de centrale virkninger af kavain – et kava-plantederivat. Hum Psychopharmacol 1989;4:169-190.

29. Meyer HG. Pharmakologie der Wirksamen Prinzipien de Kawa-rhizoms (Piper methysticum Forst.). Arch Int Pharmacodyn Ther 1962;138:505-536.

30. Pittler MH, Ernst E. Kava-ekstrakt til behandling af angst. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003383.

31. Pittler MH, Ernst E. Kava-ekstrakt til behandling af angst. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003383.

32. De Leo V, et al. Vurdering af sammenhængen mellem Kava-Kava-ekstrakt og hormonerstatningsterapi i behandlingen af postmenopausal angst. Minerva Ginecol 2000;52;52:263-267.

33. Cagnacci A, et al Kava-Kava administration reducerer angst hos perimenopausale kvinder. Maturitas 2003;44:103-109.

34. De Leo V, et al. Evaluering af kombinationen af kavaekstrakt med hormonerstatningsterapi i behandlingen af postmenopausal angst. Maturitas 2001;39;39:185-188.

35. Lindenberg D, Pitule-Schodel H. D,L-kavain i sammenligning med oxazepam ved angstlidelser. En dobbeltblind undersøgelse af klinisk effektivitet. Fortschr Med 1990;108;108:49-50, 53-54.

36. Woelk H, et al. Behandling af patienter, der lider af angst – dobbeltblind undersøgelse: Kava specialekstrakt versus benzodiazepiner. Z Allegemeinmed 1993;69;69:271-277.

37. Boerner RJ, et al. Kava-Kava-ekstrakt LI 150 er lige så effektivt som opipramol og buspiron ved generaliseret angstlidelse – et 8 ugers randomiseret, dobbeltblindet klinisk multicenterforsøg på 129 ambulante patienter. Phyto-medicine 2003;10(Suppl 4):38-49.

38. Malsch U, Kieser M. Efficacy of kava-kava in the treatment of non-psychotic anxiety, following pretreatment with benzodiazepines. Psychopharmacology 2001;157;157:277-283.

39. Waller D. Rapport om kava og leverskader. Silver Spring MD: American Herbal Products Association; 2002.

40. Russmann S, et al. Kava hepatotoksicitet. Ann Intern Med 2001:135;68-69.

41. Gurley BJ, et al. In vivo virkninger af goldenseal, kava kava, black cohosh og baldrian på humane cytochrom P450 1A2-, 2D6-, 2E1- og 3A4/5-fænototyper. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-426.

42. Unger M, et al. Hæmning af cytokrom P450 3A4 af ekstrakter og kavalactoner af Piper methysticum (Kava-Kava). Planta Med 2002;68:1055-1058.

43. Schmidt M, Narstadt A. Er kava hepatotoksisk? Deutsche Apotheker Zeitung 2002;142:58-63.

44. Lee R, et al. Afsnit II-Vestlige plantelægemidler: Kava, perikum og Ginkgo biloba. In: Lake J, Spiegel D, eds. Komplementære og alternative behandlinger inden for mental sundhedspleje. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc; 2006.

45. Norton SA, Ruze P. Kava dermopati. J Am Acad Dermatol 1994;31:89-97.

46. Meseguer E, et al. Livsfarlig parkinsonisme fremkaldt af kava-kava. Mov Disord 2002;17:195-196.

47. Schelosky L, et al. Kava og dopaminantagonisme. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:639-640.

48. Mathews JD, et al. Virkninger af kraftig brug af kava på det fysiske helbred: Resumé af en pilotundersøgelse i et aboriginalt samfund. Med J Aust 1988;148;148:548-555.