Articles

Lektioner fra AIDS for COVID-19-pandemien

“Vi er nu involveret i endnu en dødelig episode i den historiske kamp mellem menneske og mikrobe. Disse kampe har formet den menneskelige udvikling og historiens forløb. Vi har set ansigtet på vores modstander, i dette tilfælde en lillebitte virus.” Jeg talte disse ord i et vidneudsagn for et underudvalg i det amerikanske Senat den 26. september 1985. Jeg talte om HIV, men jeg kunne sige det samme i dag om det coronavirus, som vi står over for.

Som alle vira er coronavirusser eksperter i at knække koder. SARS-CoV-2 har helt sikkert knækket vores. Tænk på denne virus som en intelligent biologisk maskine, der løbende udfører DNA-eksperimenter for at tilpasse sig den økologiske niche, den bebor. Denne virus har forårsaget en pandemi i stor udstrækning, fordi den har handlet på tre af vores mest menneskelige sårbarheder: vores biologiske forsvar, vores klyngende mønstre for social adfærd og vores ulmende politiske splittelser.

Hvordan vil konfrontationen udvikle sig i de næste år og årtier? Hvad vil de menneskelige omkostninger blive i form af dødsfald, vedvarende sygdom, skader og andre svækkelser? Hvor effektive vil nye vacciner og behandlinger være med hensyn til at begrænse eller endog udrydde virussen?

Ingen kan sige det. Men flere erfaringer fra den lange kamp mod hiv, den humane immundefektvirus, der forårsager aids, viser, hvad der kan ligge forude. HIV/AIDS er en af de værste svøber, som mennesket har mødt. Som kodeknækkere er HIV en ekspert. Ved udgangen af 2019 var det globale dødstal på grund af denne virus ca. 33 millioner mennesker. I alt er 76 millioner mennesker blevet smittet, og forskerne anslår, at yderligere 1,7 millioner mennesker får virussen hvert år.

Nu må vi dog sætte pris på det, som vores videnskabelige forsvar har udrettet. Af de næsten 38 millioner mennesker, der i øjeblikket lever med hiv/aids, modtager 25 millioner fuld antiretroviral behandling, der forebygger sygdom og undertrykker virussen så godt, at det er usandsynligt, at de videregiver den. Jeg vil vædde med, at yderligere 25 millioner eller flere infektioner aldrig er sket, primært i Afrika syd for Sahara, fordi disse behandlinger blev tilgængelige i de fleste lande.

Fra denne episke krig mod aids har læger, virologer, epidemiologer og eksperter i folkesundhed lært afgørende erfaringer, som vi kan anvende i den kamp, vi fører i øjeblikket. Vi har f.eks. set, at vacciner aldrig er en garanti, men at behandlinger kan være vores vigtigste våben. Vi opdagede, at menneskelig adfærd spiller en afgørende rolle i enhver sygdomsbekæmpelsesindsats, og at vi ikke kan overse den menneskelige natur. Vi har også set, hvor afgørende det er at bygge videre på viden og værktøjer, der er opnået ved bekæmpelse af tidligere udbrud – en strategi, der kun er mulig, hvis vi fortsætter med at finansiere forskning mellem pandemier.

Vaccineudfordringer

De tidlige observationer af, hvordan hiv opfører sig i vores kroppe, viste, at vejen til en vaccine ville være lang og udfordrende. Efterhånden som udbruddet udviklede sig, begyndte vi at følge antistofniveauet og T-cellerne (de hvide blodlegemer, der fører krig mod angribere) hos de smittede. De høje niveauer af begge dele viste, at patienterne havde et utroligt aktivt immunforsvar, som var kraftigere end noget, vi havde set i forbindelse med nogen anden sygdom. Men selv om kroppens immunsystem arbejdede på sit højeste niveau, var det aldrig stærkt nok til at fjerne virussen fuldstændigt.

I modsætning til den ramte poliovirus, som fremkalder langvarig immunitet efter en infektion, er hiv en “fang det og behold det”-virus – hvis man bliver smittet, forbliver patogenet i kroppen, indtil det ødelægger immunsystemet, så man ikke kan forsvare sig mod selv milde infektioner. Desuden udvikler hiv sig hele tiden – en snu modstander, der søger måder at unddrage sig vores immunforsvar på. Selv om dette ikke betyder, at en vaccine er umulig, betød det bestemt, at det ikke ville være let at udvikle en vaccine, især da virussen ramte i 1980’erne. “Desværre kan ingen med sikkerhed forudsige, at der nogensinde kan laves en aids-vaccine”, udtalte jeg i 1988 til præsidentens kommission om hiv-epidemien. “Det betyder ikke, at det er umuligt at fremstille en sådan vaccine, men blot at vi ikke er sikre på, at det vil lykkes.” Mere end 30 år senere findes der stadig ikke nogen effektiv vaccine til forebyggelse af hiv-infektion.

Fra det, vi har set af SARS-CoV-2, interagerer den med vores immunsystem på komplekse måder og ligner polio i nogle af sine adfærdsmønstre og hiv i andre. Vi ved fra næsten 60 års observation af coronavirusser, at kroppens immunsystem kan fjerne dem. Det synes generelt også at være tilfældet for SARS-CoV-2. Men de forkølelsesskabende coronavirusser har ligesom HIV også deres tricks. Infektion med en af dem synes aldrig at give immunitet mod reinfektion eller symptomer fra den samme virusstamme – det er derfor, at de samme forkølelsesvirus vender tilbage hver sæson. Disse coronavirusser er ikke et hit-and-run-virus som polio eller et catch-it-and-keep-it-virus som hiv. Jeg kalder dem “få det og glem det”-virusser – når de først er blevet fjernet, har din krop en tendens til at glemme, at den nogensinde har kæmpet mod denne fjende. Tidlige undersøgelser af SARS-CoV-2 tyder på, at det kan opføre sig meget som sine fætre, idet det giver en forbigående immunbeskyttelse.

Vejsen til en SARS-CoV-2-vaccine kan være fyldt med forhindringer. Mens nogle personer med COVID-19 danner neutraliserende antistoffer, der kan fjerne viruset, er det ikke alle, der gør det. Om en vaccine vil stimulere sådanne antistoffer hos alle, er endnu uvist. Desuden ved vi ikke, hvor længe disse antistoffer kan beskytte en person mod infektion. Der kan gå to eller tre år, før vi har data til at fortælle os det, og før vi har tillid til resultatet.

En anden udfordring er, hvordan denne virus kommer ind i kroppen: gennem næseslimhinderne. Ingen COVID-19-vaccine, der i øjeblikket er under udvikling, har vist en evne til at forhindre infektion gennem næsen. Hos ikke-menneskelige primater kan nogle vacciner forhindre sygdommen i at sprede sig effektivt til lungerne. Men disse undersøgelser fortæller os ikke meget om, hvordan det samme lægemiddel vil virke på mennesker; sygdommen hos os er meget anderledes end hos aber, som ikke bliver mærkbart syge.

Vi lærte med HIV, at forsøg på helt at forhindre virusindtrængning ikke virker godt – ikke for HIV og ikke for mange andre vira, herunder influenza og endda polio. Vacciner virker mere som brandalarmer: i stedet for at forhindre, at brande bryder ud, kalder de immunforsvaret til hjælp, når først branden er antændt.

Verdens håb hviler på en COVID-19-vaccine. Det virker sandsynligt, at forskerne vil annoncere en “succes” engang i år, men succes er ikke så enkelt, som det lyder. Mens jeg skriver, har embedsmænd i Rusland meldt, at de har godkendt en COVID-19-vaccine. Vil den virke? Vil den være sikker? Vil den være langtidsholdbar? Ingen vil være i stand til at give overbevisende svar på disse spørgsmål for nogen kommende vaccine snart, måske ikke før om mindst flere år.

Vi har gjort bemærkelsesværdige forbedringer i vores molekylærbiologiske værktøjer siden 1980’erne, men den langsomste del af lægemiddeludviklingen er fortsat afprøvning på mennesker. Når det er sagt, så fremskynder den infrastruktur, der er skabt til hiv/aids-forskningen, testprocessen nu. 30.000 frivillige over hele verden deltager i netværk, der er opbygget af National Institutes of Health med henblik på undersøgelser af nye HIV-vaccinkandidater, og disse netværk udnyttes også til den indledende afprøvning af COVID-19-vacciner.

Når læger behandler en patient, der sandsynligvis vil dø, er de villige til at risikere, at et lægemiddel kan gøre patienten syg, men alligevel redde hans eller hendes liv. Men læger er mindre villige til at gøre det for at forebygge sygdomme; chancerne for at forårsage større skade på patienten er for store. Det er grunden til, at jagten på en vaccine til forebyggelse af hiv-infektion i årtier har været så langt bagud i forhold til udviklingen af terapeutiske lægemidler mod hiv.

Fokus på behandlinger

Disse lægemidler står nu som en utrolig succeshistorie.

Det første sæt af hiv-medikamenter var nukleinsyrehæmmere, kendt som kædeafbrydermedicin. De indsatte et ekstra “kædeafsluttende” nukleotid, når virussen kopierede sit virale RNA til DNA, hvilket forhindrede hiv-kæden af DNA i at blive forlænget.

I 1990’erne var vi blevet bedre til at bruge kombinationer af lægemidler til at kontrollere hiv-infektioner kort tid efter, at patienterne var blevet udsat. Det første lægemiddel, AZT, fandt øjeblikkelig anvendelse for sundhedspersonale, der ved et uheld havde fået en nålestiksskade, som smittede dem med forurenet blod. Det blev også brugt til at reducere overførslen fra mor til barn. F.eks. reducerede prænatal behandling af mødre med aids på det tidspunkt antallet af børn, der blev født smittede, med op til to tredjedele. I dag reducerer kombinationskemoterapi overførslen fra mor til barn til et niveau, der ikke kan påvises.

Det næste sæt lægemidler var proteasehæmmere, hvoraf jeg var med til at udvikle en af dem. Den første blev introduceret i 1995 og blev kombineret med andre lægemidler i behandlingen af patienter. Disse lægemidler hæmmede det virale proteaseenzym, der er ansvarlig for længere forstadieproteiner i de korte aktive komponenter af virussen. Men der er et grundlæggende problem med disse lægemidler og med de lægemidler, der hæmmer virale polymeraser, som er med til at skabe virus-DNA. Vores kroppe bruger også proteaser til at fungere normalt, og vi har brug for polymeraser til at replikere vores egne nukleinsyrer. De samme lægemidler, der hæmmer de virale proteiner, hæmmer også vores egne celler. Forskellen mellem en koncentration, hvor lægemidlet hæmmer virusmålet, og en koncentration, hvor det skader de menneskelige proteiner, kaldes det terapeutiske indeks. Det terapeutiske indeks giver dig det vindue, inden for hvilket lægemidlet vil være effektivt mod virussen uden at forårsage unødige bivirkninger. Dette vindue er ret smalt for alle polymerase- og proteasehæmmere.

Den gyldne standard for aids-behandling kaldes nu for antiretroviral terapi – i det væsentlige tager patienterne en cocktail af mindst tre forskellige lægemidler, der angriber hiv-virus på forskellige måder. Strategien er baseret på den tidligere succes, vi havde med at bekæmpe kræft. I slutningen af 1970’erne oprettede jeg et laboratorium på Harvard University’s Dana-Farber Cancer Institute for at udvikle nye lægemidler til behandling af kræftpatienter. Kræftformerne udviklede med tiden resistens over for enkeltstående lægemidler, men kombinationer af lægemidler var effektive til at bremse, standse eller dræbe kræfterne. Vi tog den samme lære af kombineret kemoterapi med os i forbindelse med HIV. I begyndelsen af 1990’erne reddede de første kombinationsbehandlinger mod aids livet på mennesker, der var smittet med hiv. I dag er en infektion langt fra den dødsdom, som den plejede at være – patienterne kan nu leve næsten upåvirket af hiv med en relativt minimal indvirkning på den forventede levetid.

Vi ved allerede nu, at resistens over for enkeltstående lægemidler vil være en trussel mod COVID-19-behandlinger. Vi har set, at der hurtigt udvikles resistens mod enkeltstående anti-SARS-CoV-2-midler i tidlige laboratorieundersøgelser. Ligesom med aids og kræft har vi brug for en kombination af lægemidler til at behandle denne sygdom. Målet for den bioteknologiske og farmaceutiske industri er nu at udvikle en række meget potente og specifikke lægemidler, som hver især er rettet mod en anden funktion af viruset. Årtiers forskning i HIV har vist vejen og giver os tillid til vores eventuelle succes.

AIDS-mindetæppe, der består af 48.000 paneler, mindes dem, der er døde af AIDS-relaterede årsager. Credit: Karen Bleiber Getty Images

Human Behavior

I forsøget på at forstå og imødegå aids-epidemien blev lægen og virologen Robert Redfield (som nu er leder af Centers for Disease Control and Prevention) og jeg gode venner i begyndelsen af 1980’erne. Vi fandt hurtigt ud af, at mens mange politikere over hele verden nægtede at anerkende HIV som en trussel mod deres befolkninger, var militæret en undtagelse. Næsten alle lande betragtede aids som en alvorlig fare for tropperne og det militære beredskab og som et potentielt stort dræn for fremtidige militærmidler. Deres synspunkt var: “Lad os ikke gøre os selv blinde og lade som om, at soldaterne er helgener. Det er de ikke. De er mennesker.” Redfield, der dengang var ansat på Walter Reed Army Medical Center, var med til at udforme og lede et program til at teste alle amerikanske uniformerede styrker for HIV-infektion (selv om konsekvenserne af denne test var kontroversielle, og rekrutter, der blev testet positive, blev udelukket fra tjeneste).

På det tidspunkt fandtes der ingen effektive lægemidler; sygdommen dræbte mere end 90 procent af de smittede. Når ægtepar blev testet, og den ene partner var smittet og den anden ikke, rådede lægerne dem i de stærkest mulige vendinger til at bruge kondomer. Jeg var forbløffet over at erfare, at mindre end en tredjedel fulgte dette råd. “Hvis folk ikke reagerer på den dødelige fare, der er forbundet med ubeskyttet sex med deres mand eller kone, er vi virkelig i problemer”, tænkte jeg. I løbet af de næste fem år fik mere end tre fjerdedele af de uinficerede partnere hiv.

Jeg har altid brugt denne erfaring som en vejledning til at sætte håb op mod virkeligheden. Den menneskelige seksualitet – trangen til sex og fysisk kontakt – er dybt indlejret i vores natur. Jeg vidste i 1980’erne, at det var meget usandsynligt, at folk ville ændre deres seksuelle adfærd på en større måde. I det 19. århundrede vidste alle, hvordan syfilis blev smittet, og at det var en alvorlig sygdom. Alligevel smittede syfilis stadig mindst 10 til 15 procent af de amerikanske borgere i begyndelsen af det 20. århundrede. Det var ikke fordi folk var uvidende om, hvordan man kunne blive smittet; det var fordi de ikke ændrede deres livsstil i overensstemmelse hermed.

Der er ligeledes en seksuel dynamik i COVID-19, som ofte ikke bliver nævnt. Det er en del af det, der driver folk ud af deres hjem og ind på barer og fester. Enhver, der har lyst til en øl, kan slukke sin tørst i sit eget trygge hjem, men det er ikke så let at få tilfredsstillet andre lyster, især ikke når man er ung, single og bor alene. Vores folkesundhedsstrategier bør ikke ignorere dette faktum.

Den samme lære, som vi lærte midt under hiv-epidemien for at hjælpe unge mennesker med at ændre deres adfærd, gælder i dag for COVID-19: kend din risiko, kend dine partnere og tag de nødvendige forholdsregler. Mange unge mennesker arbejder ud fra den falske antagelse, at selv hvis de bliver smittet, vil de ikke blive alvorligt syge. Ikke alene er denne tro ikke sand, men selv personer med asymptomatiske infektioner kan få alvorlige og varige skader. Men jo mere folk forstår risikoen – især yngre mennesker – jo større er sandsynligheden for, at de vil tage de nødvendige skridt til at beskytte sig selv og andre. Vi så dette ske med AIDS.

Funding

Når jeg spørger verdens eksperter, hvad de ved om den detaljerede molekylære biologi af SARS-CoV-2 eller for den sags skyld ethvert andet coronavirus, har de ikke den slags svar, som de burde have. Hvorfor ikke? Fordi regeringer og erhvervsliv trak stikket ud for finansiering af forskning i coronavirus i 2006, efter at den første SARS-pandemi (alvorligt akut respiratorisk syndrom) forsvandt, og igen i årene umiddelbart efter MERS-udbruddet (Mellemøstligt respiratorisk syndrom, også forårsaget af et coronavirus), da det så ud til at kunne kontrolleres. Finansieringsorganer overalt, ikke kun i USA, men også i Kina, Japan, Singapore, Hongkong og Mellemøsten – lande, der blev ramt af SARS og MERS – undervurderede truslen fra coronavirusser. På trods af klare, vedholdende og højlydte advarsler fra mange af dem, der kæmpede tæt på SARS og MERS, tørrede finansieringen ud. Udviklingen af lovende lægemidler mod SARS og MERS, som måske også kunne have været aktive mod SARS-CoV-2, blev ikke afsluttet på grund af mangel på penge.

Med 776 000 døde og 22 millioner smittede på verdensplan i midten af august har vi alle grunde til at fremskynde finansieringen. USA åbnede hurtigt for finansieringsspidserne sidste forår til forskning for at fremskynde opdagelsen af vacciner og lægemidler. Men vil det være nok?

Vi lærte af hiv-krisen, at det var vigtigt at have allerede etablerede forskningspipelines. Kræftforskningen i 1950’erne, 1960’erne og 1970’erne byggede et fundament for HIV/AIDS-studier. Regeringen reagerede på offentlighedens bekymringer og øgede kraftigt den føderale finansiering af kræftforskning i disse årtier. Denne indsats kulminerede med Kongressens godkendelse af præsident Richard Nixons National Cancer Act i 1971. Denne forpligtelse på 1,6 milliarder dollars til kræftforskning, svarende til 10 milliarder dollars i dagens penge, opbyggede den videnskab, som vi havde brug for til at identificere og forstå hiv i 1980’erne, selv om ingen naturligvis vidste, at udbyttet ville komme.

I 1980’erne ønskede Reagan-administrationen ikke at tale om aids eller afsætte mange offentlige midler til hiv-forskning. Første gang præsident Ronald Reagan holdt en større tale om aids var i 1987. I hans første administration var der kun få midler til HIV-forskning; kun få forskere var villige til at satse deres karriere på at afkode den molekylære biologi. Men da det kom frem, at skuespilleren Rock Hudson var alvorligt syg af AIDS, gik Ted Stevens, den republikanske indpisker i Senatet, sammen med den demokratiske senator Ted Kennedy, skuespilleren Elizabeth Taylor, mig og nogle få andre i en effektiv kampagne for at få 320 millioner dollars til AIDS-forskning på finansbudgettet for 1986. Barry Goldwater, Jesse Helms og John Warner, republikanske ledere i Senatet, støttede os. Pengene strømmede til, og fremragende forskere meldte sig til. Jeg var med til at udforme dette første kongresfinansierede aids-forskningsprogram sammen med Anthony Fauci, den læge, der nu leder vores nations kamp mod COVID-19. (Og hvis der er én person i verden, der har ydet det største bidrag til forebyggelse og behandling af aids, er det Fauci.)

En forskel mellem 1980’erne og nu er, at republikanske medlemmer af Kongressen var mere villige til at stå op imod præsidenten og personalet i Det Hvide Hus, når de undlod at tage de nødvendige skridt til at bekæmpe en global sygdom. Stevens besluttede for eksempel, at det var hans opgave at beskytte den amerikanske hær og andre dele af militæret og Secret Service så meget som muligt mod HIV-smitte. Han hjalp med at flytte 55 millioner dollars inden for forsvarsbudgettet og udpegede dem til screening af rekrutter for hiv/aids.

Vores værktøjssæt til virus- og lægemiddelforskning er blevet enormt forbedret i de sidste 36 år, siden hiv blev opdaget. Dette er en af grundene til, at jeg er overbevist om, at vi vil have effektive antivirale lægemidler til behandling af COVID-19-infektioner til næste år, hvis ikke tidligere. Det, der i 1980’erne og 1990’erne i mange tilfælde tog os fem eller 10 år, kan nu i mange tilfælde gøres på fem eller 10 måneder. Vi kan hurtigt identificere og syntetisere kemikalier for at forudsige, hvilke lægemidler der vil være effektive. Vi kan foretage kryoelektronmikroskopi for at undersøge virusstrukturer og simulere molekyle for molekyle-interaktioner i løbet af få uger – noget, der tidligere tog år. Læren er, at vi aldrig må sænke paraderne, når det drejer sig om at finansiere antivirusforskning. Vi ville ikke have noget håb om at besejre COVID-19, hvis det ikke var for de molekylærbiologiske fremskridt, vi har gjort i tidligere viruskampe. Det, vi lærer denne gang, vil hjælpe os under den næste pandemi, men vi skal fortsætte med at få pengene.

Et spring ind i mørket

I november 2019 tilbragte jeg flere dage i Wuhan, Kina, hvor jeg var formand for et møde i forbindelse med det amerikansk-kinesiske sundhedstopmøde. Vores gruppes største bekymring, der truede midt i handelskrigen mellem USA og Kina, var truslen om restriktioner for deling af forskningsresultater. Ellers var det en dejlig tid i en smuk by.

Uger senere, hjemme i New York City, kunne jeg ikke slippe af med en vedvarende forkølelsesvirusinfektion, som jeg havde fået på Wuhan-turen. (Jeg blev senere testet negativ for COVID-19 antistoffer, men det resultat er ikke endeligt). Lederen af min fond i Kina ringede en dag til mig med en forfærdelig nyhed. Tre af hans bedsteforældre var døde af en eller anden mærkelig virus. “Alle, der får dette, er virkelig syge,” sagde min kollega, der var midt i 30’erne. “Alt er lukket ned. Jeg kan ikke engang tage til mine bedsteforældres begravelser.”

Et par uger senere fik jeg en levende førstehåndsberetning om, hvor aggressivt Kina gik til angreb på udbruddet, fra en anden kollega, der netop var kommet ud af 14 dages isolation på et karantænehotel. Han forklarede, at da en person på bagsædet af hans fly fra Frankfurt, Tyskland, til Shanghai blev testet positiv for coronaviruset, ringede kontaktsporere til min ven dage senere og beordrede ham i isolation. Hans eneste menneskelige kontakt var herefter med inspektører i beskyttelsesbeklædning, som dagligt kom for at desinficere hans værelse og aflevere måltider.

Vi er kun lige begyndt at få et glimt af, hvad COVID-19’s langsigtede omkostninger kan være. Det er en ny virus, så vi vil ikke få et klarere billede før efter nogle få år, men vi ved, at det vil være meget højt. Vi har knap nok kradset i overfladen af coronavirus’ molekylærbiologi. Hvilken historie vil vores børn og børnebørn fortælle om vores succeser som videnskabsmænd og som samfund og vores fiaskoer med at inddæmme denne pandemi – den værste vi har stået over for i 100 år?

Videnskaben springer ud i mørket, i den yderste kant af den menneskelige viden. Det er der, vi begynder, som dybt inde i en grotte, hvor vi skærer i en mur af hård sten. Man ved ikke, hvad man vil finde på den anden side. Nogle mennesker skærer i et helt liv for kun at samle en bunke flager. Vi kan stå over for en langvarig pandemi, eller vi kan være heldige med effektive behandlinger og vacciner inden længe. Men vi har været her før, hvor vi har stået over for en ukendt viral fjende, og vi kan læne os op ad de erfaringer, vi har gjort. Dette er ikke den første og vil ikke være den sidste globale epidemi.