Articles

Transmission af flagermus-menneske-sygdomme: zoonotiske patogener fra reservoirer af vilde dyr til menneskelige populationer

Flagermus er anerkendt som vigtige reservoirer for forskellige familier af vira, hvoraf de fleste er ved at udvikle sig som menneskelige patogener, såsom Ebola- og Marburg-virus, SARS-virus (Severe Acute Respiratory Syndrome) og MERS-coronavirus (Middle East Respiratory Syndrome). Mere end 200 vira er blevet forbundet med flagermus, og næsten alle er RNA-virus, sandsynligvis på grund af deres store evne til at tilpasse sig skiftende miljøforhold gennem en større genetisk variabilitet3,9 . Desuden har RNA-virus med segmenterede genomer evnen til at ændre deres genom gennem genetisk reassortering (f.eks. ortomyxovirus). Nedenfor rapporteres nogle eksempler på smitsomme sygdomme hos mennesker, der er forbundet med flagermusvirus.

Rhabdoviridae

Rhabdoviridae indeholder seks slægter, herunder Lyssavirus, det vigtigste flagermus-associerede virus. Mindst 14 arter af Lyssavirus-slægten kan påvises hos flagermus, som anses for at være forfædres værter for disse virus. Lyssavirus findes i hele verden og kan klassificeres ud fra forskellige kriterier som f.eks. genetisk afstand, antigenmønstre, geografisk udbredelse og værtsområde10,11 . Det karakteristiske kugleformede virus, der overføres til mennesker gennem bid fra inficerede dyr, forårsager en akut og ofte dødelig hjernesygdom.

Den første rapport om overførsel af en virussygdom fra flagermus til mennesker blev offentliggjort i 1911 og vedrørte rabiesvirus (RABV), der tilhører Lyssavirus-slægten.12 Carini12 foreslog en forbindelse mellem rabiesinfektion og hæmatofage flagermus, kendt som vampyrer, i Central- og Sydamerika. Flere år senere blev rabies også påvist hos ikke-hæmatofage flagermusarter.13 Selv om RABV findes i hele verden hos flere terrestriske værter, er dets tilstedeværelse hos flagermus kun observeret i Amerika. I Europa er fire forskellige Lyssavirusser blevet isoleret fra flagermus: For nylig blev der i Spanien fundet et nyt formodet Lyssavirus hos flagermus, kaldet Lleida Bat Lyssavirus (LLBV).15 Indtil videre er der ikke blevet rapporteret om menneskelig eksponering for LLBV. EBLV-1, med undertyperne EBLV-1a og EBLV-1b, er den mest isolerede type i hele Europa. Desuden er der også observeret spill-over-infektioner med EBLV-1 hos andre pattedyr.13,14 Type 2 af EBLV menes at være mindre virulent end type 113 og findes mindre hyppigt, idet den kun forekommer i få lande, og der er kun rapporteret om smitte af mennesker i to tilfælde.14 To andre medlemmer af denne familie findes hos flagermus, men betydeligt mindre hyppigt end de foregående: BBLV er isoleret i Tyskland og Frankrig13,16,17; WCBV er isoleret en gang i Kaukasusbjergene, men er også påvist i Kenya hos seropositive flagermus, hvilket tyder på en større geografisk udbredelse.14,18 Australian Bat Lyssavirus (ABLV) er det første endemiske lyssavirus, der er identificeret i Australien, og er fylogenetisk beslægtet med RABV og EBLV1.10,19 ABLV er blevet identificeret hos alle flyvende rævearter på Australiens landmasse. Der er blevet rapporteret om tre dødelige infektioner hos mennesker med ABLV. Derudover er andre vira af denne familie, der er påvist i flagermus, opsummeret i tabel 1.

Tabel 1 Oversigt over flagermusassocierede infektiøse agenser med zoonotisk potentiale

Paramyxoviridae

Paramyxoviridae udgør en bred viral familie, der omfatter humane og animalske patogener. Flere flagermusbårne paramyxovirus er blevet anerkendt, såsom parainfluenza type 2-virus, Mapuera-, Menangle- og Tioman-virus og to smittebærere af nye sygdomme, såsom Nipah- og Hendra-virus.20 Nipah- og Hendra-virus, der er klassificeret som slægten Henipavirus, er i stand til at forårsage alvorlige, potentielt dødelige sygdomme hos mennesker.20 Frugtflagermus af Pteropus-slægten er de almindelige reservoirværter for Nipah- og Hendra-virus.20

Nipah-virus (NiV) dukkede første gang op i 1998 i Malaysia og forårsagede et udbrud af luftvejssygdom og hjernebetændelse hos svin.21 Der blev beskrevet overførsel af Nipah-virus fra svin til menneske – forbundet med alvorlig febril hjernebetændelse – og det blev antaget, at det skete ved tæt kontakt med inficerede dyr. Selv om det var ualmindeligt, blev der også beskrevet overførsel af virus fra menneske til menneske.21 I to andre udbrud i Bangladesh og Indien blev der ikke identificeret en mellemliggende værtsdyr, hvilket tyder på overførsel fra flagermus til menneske og fra menneske til menneske.

Hendra-virus (HeV) forårsager en dødelig luftvejssygdom hos både mennesker og heste.20,22 Der har været flere udbrud af HeV i Australien. Hesten er mellemvært, og viruset overføres sandsynligvis via indtagelse af foder, græs eller vand, der er forurenet med urin, spyt og afføring fra inficerede flagermus. Overførsel fra hest til menneske sker ved tæt kontakt med syge dyr.20 Hidtil er der ikke observeret overførsel fra menneske til menneske.

Coronaviridae

Coronavirusser (CoV’er) var før SARS-udbruddet kun kendt som den anden årsag til forkølelse efter rhinovirus. Mindst fire forskellige arter kan forårsage milde, selvbegrænsende infektioner i de øvre luftveje hos mennesker: alphacoronavirerne HCoV-229E og HCoV-NL63 samt betacoronavirerne HCoV-HKU1 og HCoV-OC43. For nylig blev yderligere to patogene human-CoV identificeret: SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus) og MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus).23 SARS-CoV blev først identificeret i Kina i februar 2003, og 4 måneder senere var der rapporteret >8000 tilfælde med ca. 800 dødsfald i 27 forskellige lande på verdensplan.24 SARS-CoV har et bredt værtsområde og er forbundet med kødindustrien for vildtlevende dyr. Virusets naturlige historie involverer flagermus som primære værter, der derefter overførte det til de intermediære forstærkende værter – som maskepalmecivetter og vaskebjørnehunde – som derefter kunne sprede det til mennesker.23,25 Overførsel fra menneske til menneske følger og kan føre til et stort antal inficerede patienter og anses for at være den vigtigste overførselsvej i epidemier i stor skala.9

MERS-CoV er fylogenetisk beslægtet med SARS-CoV og har med SARS-CoV fælles oprindelse i flagermus.23,26,27 Flere CoV’er er blevet identificeret i insektædende og frugivoriske flagermusarter i forskellige lande, hvilket tyder på, at flagermus kan udgøre et vigtigt reservoir for disse vira.23 MERS-CoV blev først identificeret i Saudi-Arabien i 2012 og spredte sig derefter til andre lande og forårsagede hundredvis af dødsfald.26,28 De kliniske træk ved MERS-CoV ligner SARS-CoV, selv om dette virus også er blevet forbundet med flere ekstrapulmonale manifestationer, såsom alvorlige nyrekomplikationer. Nylige undersøgelser har vist, at dromedarykameler kan være mellemværter og en potentiel kilde til viruset for mennesker.26,29 Desuden er den første eksperimentelle infektion af flagermus med MERS-CoV blevet beskrevet. Viruset bevarer evnen til at replikere i værten uden kliniske sygdomstegn, hvilket understøtter den generelle hypotese, at flagermus er det oprindelige reservoir for MERS-CoV.30 Der er også blevet rapporteret om overførsel fra menneske til menneske. På grundlag af epidemiologiske data anses både dyr-til-menneske- og menneske-til-menneske-transmission for at være vigtige elementer i MERS-udbruddet.26

Filoviridae

Ebolavirus og Marburgvirus er to slægter i familien Filoviridae, der er ansvarlige for alvorlige, ofte dødelige, hæmoragiske feber-sygdomme hos mennesker og andre primater.31 Den første rapport om Marburgvirus blev først rapporteret i 196732 hos tyske laboratoriearbejdere i Marburg, som kom i kontakt med det fra afrikanske aber, der var importeret fra Uganda. I 1976 blev et virus med lignende karakteristika, men immunologisk adskilt, isoleret i den nordlige Demokratiske Republik Congo, og det fik navnet Ebolavirus.32 Begge virus har skabt flere epidemier i løbet af de seneste år.31 For nylig, i 2014, startede den største nogensinde registrerede ebolaepidemi i Vestafrika og har ramt flere lande med >10 000 bekræftede tilfælde og tusindvis af dødsfald (Kilde CDC Atlanta, USA: 2014 Ebola outbreak in West Africa, opdateret 22. september 2015). De naturlige reservoirer for Marburgvirus og Ebolavirus er både frugt- og insektædende flagermusarter, hvilket indikerer, at disse filovirus er multiværtsparasitter.31,33 Viruset overføres til mennesker ved kontakt med kropsvæsker – primært blod og afføring – og døde kroppe af inficerede flagermus. Andre dyr som f.eks. aber og aber kan også udvikle sygdommen og på deres side overføre den til mennesker. Epidemier er normalt en konsekvens af overførsel af virus fra menneske til menneske (figur 3).

Figur 3
figur3

Skematisk fremstilling af overførsel af ebolavirus. Flagermus er den potentielle kilde til virussen. Inficerede flagermus kan direkte eller via mellemværter sprede infektionen til mennesker. Overførsel fra menneske til menneske kan derefter resultere i epidemier.

En tredje filovirusart af den nye Cuevavirus-slægt, kaldet Lloviu-virus, blev for nylig påvist hos insektædende flagermus i Spanien.34 Lloviu-virus, der adskiller sig genetisk fra de andre, er det første filovirus, der er påvist i Europa, og som ikke er importeret fra Afrika. I modsætning til de to andre arter kan denne virus være virulent hos flagermus.34 Da denne virus endnu ikke er blevet isoleret, er dens evne til at inficere andre pattedyrceller eller til at forårsage sygdom hos mennesker endnu ikke blevet fastlagt.

Orthomyxoviridae

Orthomyxoviridae er omsluttede segmenterede RNA-virus, der omfatter fem slægter, hvoraf influenza A-virus er det mest udbredte patogen hos mennesker. Det forårsager luftvejsinfektioner, der resulterer i moderat til alvorlig sygdom og lejlighedsvis død. Influenza A-virus opdeles i undertyper på grundlag af to overfladeglykoproteiner, nemlig hæmagglutinin (H) og neuraminidase (N). Influenza A-virus er et ualmindeligt promiskuøst virus med et bredt værtsområde, herunder mennesker, svin og fugle. For nylig blev to nye subtyper, der evolutionært adskiller sig fra alle andre – H17N10 og H18N11 – påvist hos forskellige arter af frugtflagermus i Central- og Sydamerika35,36 . Det er blevet observeret, at selv om subtypen H17N10 er fylogenetisk adskilt fra alle andre subtyper, er virusgenomet kompatibelt med genetisk udveksling med humane influenza A-virus, hvilket tyder på en potentiel mulighed for reassortering mellem subtyperne og den deraf følgende evne til at generere højpatogene hybridformer35 . For nylig blev der rapporteret serologiske beviser for andre influenza A-virus-subtyper end H17N10 og H18N11 hos afrikanske frugivoriske flagermus.37 Især blev der fundet en antistofdetektionsrate på ca. 30 % mod den aviære H9-subtype, som er kendt for at forårsage infektioner hos mennesker verden over.38 Disse data, selv om de er foreløbige, tyder på, at flagermus kan være asymptomatiske pattedyrsbærere af influenza A-virus37 . I lighed med andre patogener kan flagermus således udgøre et betydeligt reservoir for disse vira.

Bunyaviridae

Hantavirus-slægten (fra Hantan-floden i Sydkorea) består af flere nye segmenterede RNA-virus, der kan forårsage infektioner hos mennesker, herunder alvorlige og dødelige sygdomme som hæmoragisk feber med nyresyndrom og hantavirus-kardiopulmonalt syndrom.39,40 Gnavere har længe været anset for at være de primære reservoirer for hantavirus; der er dog blevet rapporteret om en bredere vifte af pattedyrværter, herunder insektædende flagermus.39,40 Denne slægts udviklingshistorie er kendetegnet ved relativt hyppig overførsel på tværs af arter, hvilket også anses for at være en vigtig drivkraft i dens udvikling. Det første hantavirus, der blev isoleret fra flagermus, var Hantaan-virus, som er det ætiologiske agens for hæmoragisk feber med nyresyndrom.41 Efterfølgende blev hantavirus identificeret hos andre flagermusarter, men til dato er der dog ikke observeret nogen transmission af hantavirus fra flagermus til menneske.39

Reoviridae

Mammalian orthoreovirus af slægten Orthoreovirus kan forårsage mild respiratorisk eller gastrointestinal sygdom til alvorlige sygdomme, herunder encephalitis og diarré. Viruset findes i forskellige serotyper over hele verden og er blevet isoleret fra flere pattedyr, herunder mennesker.42 Pattedyrsortoreovirus blev også isoleret hos flere flagermusarter, hvilket tyder på en omfattende udbredelse af viruset hos disse dyr.42,43,44 Flere beviser tyder på, at flagermus kan fungere som det naturlige reservoir for disse virus.42 Selv om ortoreovirus af flagermusoprindelse er blevet isoleret fra menneskelige patienter, er disse virussers zoonotiske potentiale stadig uklart.43,44,45

Andre vira

Der er påvist flere andre pattedyrsvirusser i flagermus, hvis zoonotiske potentiale eller værtsområde er uklart.9,46-48 Et eksempel er Poxvirusser – vigtige infektionsagenser for både mennesker og dyr, som er i stand til at inficere flere værtsarter og fremkalde infektioner på tværs af arter, og som også for nylig blev påvist i flagermus.49 Et andet eksempel er Denguevirus, et leddyrsbåret virus, der tilhører Flavivirus-slægten (Flaviviridae), som omfatter flere relevante humane patogener, der er forbundet med encephalitis og hæmoragiske feber. På trods af at Flaviviridae er de næsthyppigste virus, der findes hos flagermus, og at Denguevirus er blevet beskrevet hos flere flagermusarter over hele verden, er disse dyrs rolle i dynamikken i den virale spredning stadig utilstrækkeligt forstået.50