Articles

Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

Por Roberta Lee, MD, la Dra. Lee es Directora Médica del Centro para la Salud y la Curación, Directora de Educación Médica Continua, y Co-Directora de la Beca en Medicina Integrativa en el Centro Continuo para la Salud y la Curación de Beth Israel; no informa de ninguna relación de consultoría, accionariado, oficina de conferenciantes, investigación u otras relaciones financieras con empresas vinculadas a este campo de estudio.

La kava es un miembro de la familia de la pimienta (piperacea) que ha sido fundamental para las culturas de las islas del Pacífico desde hace 2.000 años.1 J.G. Forester, botánico que acompañaba al capitán Cook en sus viajes por el Pacífico, es el primer científico que describió la kava. Después de probarla, describió la kava como una planta de sabor ligeramente picante y le asignó el nombre latino de Piper methysticum, que se traduce vagamente como pimienta embriagadora.

El origen geográfico exacto de esta planta sigue sin estar claro y existen dos hipótesis: La primera sugiere que el kava es una planta derivada del sudeste asiático y de la zona de Nueva Guinea.2 La segunda hipótesis sugiere que Vanuatu1 fue la región central original desde la que el kava se extendió a las zonas de las islas melanesias y del Pacífico. En 1886, Lewin, un farmacólogo alemán que estudiaba las plantas psicoactivas, caracterizó la kava como un hipnótico basándose en sus efectos farmacológicos.3

Los textos etnobotánicos y antropológicos han documentado muchas ceremonias diferentes y elaboradas para el uso de la kava entre las numerosas islas del Pacífico donde se ha cultivado. Tal vez los hechos etnobotánicos más intrigantes que rodean su uso son los medios por los que se ha servido en el Pacífico. Se han descrito dos métodos: El primer método, que se practicaba ampliamente en Tonga y Samoa, se identifica como el “método tongano” y consiste en que los hombres o las mujeres jóvenes mastiquen la raíz antes de remojarla en agua, seguido de una decantación (verterla suavemente sin remover el sedimento) y servirla a otras personas; este método ya no se utiliza debido a cuestiones de salud pública.4 El segundo método, al que a menudo se hace referencia como el “método de Fiji”, consiste en machacar y pulverizar mecánicamente la raíz con la posterior dilución en agua.4 El segundo método se utiliza ampliamente en muchas islas en la actualidad.

Los usos médicos tradicionales de esta planta eran amplios e incluían el tratamiento de: la inflamación del sistema urogenital, la gonorrea, los problemas menstruales, las migrañas, los escalofríos, el prolapso vaginal, el reumatismo, las afecciones dermatológicas y el nerviosismo.1 En los últimos 150 años, numerosas publicaciones científicas sobre la actividad química y farmacológica de la kava nos han proporcionado una mayor claridad y comprensión del valor farmacológico de esta planta.

Durante los últimos 20 años, la kava ha ganado una enorme popularidad como tratamiento herbal para la ansiedad, el nerviosismo, el insomnio, el estrés, la abstinencia de benzodiazepinas y la ansiedad menopáusica. En 1998, el kava ocupaba el quinto lugar en el mercado de ventas de productos botánicos en Norteamérica.5 Sin embargo, su uso y sus ventas disminuyeron rápidamente a partir del otoño de 2001, después de que surgieran cada vez más informes de hepatotoxicidad asociados a su uso. A finales de 2001, las autoridades sanitarias alemanas iniciaron una nueva evaluación de la relación beneficio-riesgo del kava. Esto llevó a que las autoridades sanitarias alemanas retiraran la autorización de los productos de kava. Muchas otras autoridades de salud pública de Europa, incluida Suiza, y otros países de todo el mundo siguieron el ejemplo de Alemania.6 En la actualidad, existen advertencias estrictas en los países en los que se permite la venta de kava, lo que frena el uso público y profesional de este producto botánico.

Descripción

P. methysticum es una planta perenne de crecimiento lento. Cuando se cultiva, la planta se cosecha cuando alcanza 2-3 años de edad o 2-2,5 metros de altura. La kava se cultiva por su rizoma o tocón. El tocón es una masa gruesa, tuberosa y nudosa, con una franja de raíces laterales. Las kavalactonas, los componentes activos responsables de las características psicoactivas de esta planta, se concentran en las raíces laterales. La propagación se ha producido principalmente mediante el cultivo humano.

Las raíces se secan o se machacan frescas para hacer una bebida ceremonial, o se secan y pulverizan para hacer extractos líquidos o sólidos estandarizados, tinturas a base de alcohol, tés y bálsamos. El contenido de kavalactona de los preparados varía en función de la fuente de kava. Existen 118 morfotipos de cultivo (variedades de plantas) que se denominan P. methysticum, y cada morfotipo tiene sutiles variaciones en los porcentajes de kavalactonas presentes en el rizoma.

El método de extracción de kavalactonas también determina el contenido de kavalactonas, ya que se sabe que estos componentes son lipofílicos. En 2001, se observó que los productos de menor calidad incluían el uso de las cáscaras del tallo además del portainjerto, lo que diluía la concentración de constituyentes activos y posiblemente aportaba compuestos tóxicos no deseados.7 Las preparaciones estandarizadas se extraen generalmente a no menos del 30% de kavalactonas en extractos secos en polvo o a no menos del 50% de kavalactonas en extractos semisólidos (en pasta).8

Farmacología

Como se ha señalado, la actividad psicoactiva de la kava se atribuye a un grupo de compuestos conocidos como kavalactonas (también conocidos como kavapironas). Estos compuestos constan de 13 átomos de carbono, seis de los cuales forman un anillo de benceno unido por un doble enlace a una lactona insaturada. Se han identificado 18 kavalactonas en el rizoma, pero a seis kavalactonas principales se les atribuye la mayor parte de la actividad farmacológica: la metisticina, la dihidrometaticina, la kavain, la 5,6-dehidrokavain, la 5-6,dehidrometaticina y la yangonina. Estos componentes están muy concentrados en las raíces (15%) y disminuyen al 5% en los tallos basales. En estudios anteriores se identificó una pequeña cantidad de alcaloides en el tallo basal, pero no se ha descubierto que formen parte del tallo resinoso responsable de las propiedades psicoactivas de la kava.9

Aunque las kavalactonas, como la kavain y la metisticina, pueden sintetizarse, los primeros estudios que evalúan los efectos psicoactivos utilizando estos compuestos singulares revelan que son menos eficaces fisiológicamente que los extractos naturales en bruto. Por lo tanto, parece que las kavalactonas como grupo tienen una actividad farmacológica sinérgica.10 Otros componentes identificados en el rizoma son las chalconas (flavokavains A, B y C), un fitosterol, aminoácidos y minerales como el potasio, el calcio, el magnesio, el sodio, el aluminio y el hierro.8

Los efectos neurofarmacológicos de la kava incluyen analgesia, anestesia, sedación e hiporreflexia.2 En ensayos con animales, la kava ha mostrado efectos anticonvulsivos, antiespasmódicos y relajantes musculares centrales. También se han descrito propiedades antimicóticas.11 Recientemente, estudios in vitro han informado de una actividad antitrombótica e inhibidora de la COX-2.12

El mecanismo de acción sobre el sistema nervioso central (SNC) no está del todo claro. La kava actúa en varias zonas del SNC. Se han notificado resultados diferentes en estudios in vitro e in vivo, y sigue siendo incierto si la kava se une a los receptores GABA.8,13-17 También se ha notificado un posible efecto de captación de noradrenalina para tres kavalactonas.18 También se ha notificado en un ensayo con animales la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, lo que provoca relajación y una ligera euforia.19 Se han notificado otras acciones en el SNC, como la interacción con los receptores de glutamato,20 la reducción de los receptores de monoaminas y la disminución de la liberación de transmisores.21

En algunos estudios, se ha demostrado que la kava relaja el músculo esquelético a través de una acción directa sobre la fibra muscular sin inducir una depresión nerviosa central.22 Se ha observado que la kava aplicada de forma tópica o inyectada subcutáneamente induce una anestesia local, pero las dosis más elevadas provocan una parálisis de los nervios periféricos.23

La kava en dosis terapéuticas no parece tener efectos sedantes, una ventaja potencial de esta alternativa botánica. Sin embargo, ningún ensayo a gran escala ha examinado este aspecto de la kava. Los ensayos anteriores han sido pequeños y han sido criticados por defectos de metodología.24

Farmacocinética

Después de la administración oral, la absorción intestinal es extremadamente rápida (10 minutos) para la kava y la dihidrokava.1 En cambio, la metisticina y sus dihidroderivados se absorben más lentamente (45 minutos).25 Cuando se administraron 40 mg/kg de dihidrokavain por vía oral, la mitad se encontró en la orina en 48 horas en forma de derivados hidroxilados.26 La absorción cuantitativa de cuatro kavalactonas en el cerebro de los ratones indica que la kavain y la dihidrokavain alcanzan la concentración cerebral máxima en cinco minutos, mientras que la desmetoxi-yangonina y la yangonina entran en el cerebro más lentamente.27 En general, se acepta que la kavain y la dihidrokavain son las dos kavalactonas que pasan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad. Los niveles máximos se producen (en el caso de la kavain) a las 1,8 horas, con una semivida de eliminación de aproximadamente 9 horas y una semivida de distribución de 50 minutos.28 En animales de experimentación, se cree que la DL50 (dosis letal necesaria para matar al 50% de los sujetos) de las kavalactonas es de aproximadamente 300-400 mg/kg.29

Revisión de la evidencia

Ansiedad

La kava se ha evaluado en 14 ensayos clínicos aleatorios para la ansiedad con una duración del tratamiento que oscila entre cuatro y 25 semanas. Un metanálisis de ensayos aleatorios publicado inicialmente en 2000 y actualizado en la Base de Datos Cochrane de 200230 y 200331 concluyó que la kava tenía una eficacia moderada en el tratamiento de la ansiedad. En el metanálisis, aunque se identificaron 14 ensayos clínicos, siete se excluyeron debido a diversos factores, como la duplicación de informes, el uso simultáneo de benzodiazepinas o el uso de una kavalactona aislada. Se evaluaron los siete ensayos clínicos restantes y se seleccionaron tres para el análisis, con un total de 198 pacientes. Los datos agrupados de los tres estudios que utilizaron una medida de resultado común, la Escala de Calificación de la Ansiedad de Hamilton (HAM-A), encontraron una reducción significativa de la puntuación media de ansiedad en el grupo de kava en comparación con el placebo, con una diferencia media de 9,69 puntos (intervalo de confianza del 95%).30 En el metanálisis actualizado de 2003, 11 ensayos que representaban un total de 645 participantes fueron elegibles para su inclusión.31 Seis estudios que utilizaron la escala de calificación HAM- A como medida de resultado común mostraron que la kava era eficaz para el tratamiento de la ansiedad y “relativamente segura para el tratamiento a corto plazo (1-24 semanas).” 31

Ansiedad en la menopausia/perimenopausia

Tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo examinaron la kava para la ansiedad en la perimenopausia y la menopausia utilizando kava en una dosis de 100 mg/día con terapia de sustitución hormonal,32 o kava a 100 mg/día o 200 mg/día y combinada con calcio.33,34 Los tres ensayos utilizaron el HAM-A o el State Trait Anxiety Inventory como instrumento de resultado para evaluar la ansiedad. En cada ensayo, la reducción de la ansiedad fue más pronunciada en los brazos de tratamiento con kava que en los brazos de placebo.

Ensayos de equivalencia

Se han realizado varios ensayos clínicos que comparan la kava con las benzodiacepinas.35-37 En cada uno de los ensayos no se encontraron diferencias significativas en las medidas de ansiedad. Sin embargo, los ensayos carecían de brazos de placebo y el tamaño de las muestras de los primeros ensayos era posiblemente demasiado pequeño para medir la equivalencia. En el mayor ensayo multicéntrico aleatorizado y controlado, se administró a 129 pacientes ambulatorios 400 mg de LI 150 (kava), 10 mg de buspirona o 100 mg de opipramol diariamente durante ocho semanas. Los sujetos fueron evaluados en cuanto a ansiedad (utilizando HAM-A), calidad del sueño, calidad de vida y bienestar. Aproximadamente el 70% se clasificó como respondedor con una reducción del 50% en la escala HAM-A, y el 60% logró una remisión completa.37 Los autores consideraron que el kava era un tratamiento bien tolerado y tan eficaz como los agentes farmacéuticos empleados.

En un pequeño ensayo aleatorio controlado con placebo (n = 40), se administraron cantidades crecientes de kava (WS 1490) a pacientes con ansiedad que tomaban benzodiacepinas, hasta 300 mg al día, a medida que se reducían las benzodiacepinas. Los ajustes de dosis fueron seguidos de tres semanas de monoterapia con kava o placebo. Los pacientes fueron controlados en cuanto a la abstinencia de benzodiazepinas, el bienestar subjetivo y la ansiedad. Los resultados confirmaron la eficacia ansiolítica de la kava.38

Cuestiones de seguridad no resueltas

En dosis recomendadas durante períodos cortos de tiempo, la kava se ha considerado segura. Sin embargo, desde 2001, la potencial hepatotoxicidad del kava se ha convertido en una preocupación, ya que se han notificado en Europa más de 30 casos de daños hepáticos asociados a su uso. En varios casos, fue necesario un trasplante de hígado debido a la magnitud del daño hepático. Una evaluación independiente de los efectos adversos en estos casos fue llevada a cabo por un destacado experto en el campo de la hepatotoxicología, el doctor Donald Waller, de la Universidad de Illinois en Chicago. Llegó a la conclusión de que “sólo hay unos pocos de estos casos en los que la kava podría estar directamente asociada con el daño hepático. Cada uno de los casos parece haber sido respuestas basadas en la hipersensibilidad o la idiosincrasia”.39

En el momento de escribir este artículo, la FDA ha emitido una advertencia a los consumidores, y varios países han retirado la kava del acceso público.6 Sigue sin estar claro qué dosis o qué duración de uso se correlaciona con el daño hepático. Tampoco están claros los mecanismos responsables del daño hepático. Entre las posibles causas se encuentra el método de extracción de la kava, que provoca un aumento de la proporción de uno o más componentes de la kavalactona que predisponen a algunos individuos a sufrir daños hepáticos, o la contaminación por alcaloides.

Una hipótesis implica la presencia de alcaloides de piridina en forma del alcaloide pipermetistina, conocido por ser citotóxico y estar presente en el tallo de la kava. Dragull et al sugirieron que los tallos, en lugar de las raíces laterales, la fuente habitual de la kava, pueden haber sido añadidos como “contaminantes” a los suplementos, pero no reconocidos por las empresas de suplementos dietéticos como tales hasta que aparecieron pacientes con anomalías hepáticas.7

Otra hipótesis que explica la presencia de hepatotoxicidad de la kava propone que existe un grupo de pacientes con un polimorfismo que crea una deficiencia del citocromo P450 2D6 que los convierte en malos metabolizadores de los metabolitos de la kavalactona.40 En Europa, existe una prevalencia del 10% de la deficiencia del citocromo P450 2D6; sin embargo, este fenómeno no se ha detectado en los isleños del Pacífico que han utilizado la kava de forma ceremonial durante cientos de años. Por lo tanto, la hipótesis es que las personas con esta deficiencia que toman suplementos desarrollan enzimas hepáticas elevadas porque son incapaces de desintoxicar los metabolitos intermedios perjudiciales para el hígado.12 En las islas del Pacífico, la kava se sirve como una preparación extraída del agua, mientras que la extracción asociada a los suplementos de kava emplea acetona y alcohol como disolventes. Los expertos creen que el uso de acetona y alcohol como extractores puede extraer diferentes constituyentes de la kava y/o proporciones de kavalactonas, lo que hace que las personas con riesgo de hepatotoxicidad sean más vulnerables.41,42

Se calcula que en la década anterior se han ingerido aproximadamente 250 millones de dosis diarias de extracto etanólico de kava, con sólo dos casos de hepatotoxicidad causales y firmemente relacionados. En estos casos se utilizó kava en dosis muy superiores a las recomendadas. Sobre la base de estos dos casos, la tasa de informes de acontecimientos adversos (IEA) fue de 0,008 IEA para el kava en un millón de dosis diarias. Por el contrario, las benzodiacepinas tienen una tasa de REA mucho mayor por millón de dosis diarias: 0,90 REA para el bromazepam, 1,23 para el oxazepam y 2,12 para el diazepam. Los autores concluyeron que el cambio de los pacientes del uso de kava a una benzodiacepina podría aumentar potencialmente el riesgo de efectos adversos.43

Directrices de uso44

La kava debe utilizarse principalmente para la ansiedad, y puede considerarse potencialmente terapéutica para las personas con trastornos del sueño relacionados con la ansiedad. El American Botanical Council sugirió en diciembre de 2001 que la kava no se tomara durante más de un mes sin supervisión profesional.8 Por lo tanto, el preparado botánico debe evitarse en pacientes con: enfermedad hepática conocida, uso crónico de alcohol, enfermedad de Parkinson o uso en pacientes que estén tomando benzodiazepinas u otros medicamentos sedantes. Las pacientes embarazadas o en período de lactancia no deben recibir este producto botánico.

La dosis diaria típica para adultos que utilizan una preparación estandarizada del 30% de kavalactonas es una dosis equivalente a 60-120 mg de kavalactonas o una dosis total de 70-210 mg de kava. La mayoría de los ensayos clínicos controlados se basan en tres dosis de 100 mg de un extracto seco estandarizado a 70 mg de kavalactonas o 210 mg de kavalactonas/d. El inicio de la respuesta parece ser de 2 a 4 semanas, comparable a los medicamentos ansiolíticos recetados.8

Existe una gran preocupación con respecto a la hepatotoxicidad, como se ha comentado anteriormente. En contraste con el uso terapéutico, el uso crónico intenso de kava se ha asociado con disfunción renal, anormalidades hematológicas, hipertensión pulmonar, dermopatía y coreatitosis. Estas afecciones se han citado en informes de casos y la relación causal con la kava no está clara debido a las múltiples variables de confusión y/o a los informes incompletos.

Efectos secundarios

Una afección dermatológica conocida como dermopatía por kava, puede aparecer durante el uso prolongado e intenso. Esta afección es reversible tras la interrupción.45

Se han notificado varios casos de efectos secundarios extrapiramidales46 y la exacerbación de los síntomas parkinsonianos47 después de su uso durante 1-4 días. Se ha informado de sedación de forma anecdótica, aunque pequeños estudios en humanos sugieren que el kava no causa deterioro neurológico-psicológico. Se ha observado apatía con el uso a largo plazo.8

Se propuso la hipertensión pulmonar como mecanismo de la falta de aliento en un estudio en el que los grandes consumidores aborígenes se quejaron de dificultad respiratoria (69%) frente a los no consumidores (25%).8 Se informó de la actividad antiplaquetaria de la kavain, una única kavalactona. Se han notificado discrasias sanguíneas con una ingesta intensa en usuarios aborígenes de kava.48

La epatotoxicidad ha sido motivo de preocupación y se ha discutido anteriormente. En algunos estudios se ha notificado que el malestar gastrointestinal es un efecto adverso poco frecuente.8

Interacciones con otros medicamentos

Estudios con animales han notificado un aumento de los efectos sedantes. Se ha demostrado en informes de casos que la kava prolonga la acción sedante de la anestesia. Se ha descubierto que la kava potencia algunos depresores del SNC y que antagoniza el efecto de la dopamina y provoca efectos extrapiramidales. Los componentes de la kava han demostrado tener una débil actividad inhibidora de la MAO in vitro.

Se ha informado de que la kavain, una kavalactona aislada, tiene actividad antiplaquetaria.

Los estudios preliminares indican que la kava puede inhibir múltiples sustratos del citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Conclusión

Hasta la última década, la kava ha sido utilizada con seguridad por los isleños del Pacífico como bebida ceremonial y social, siendo una planta de gran importancia tanto cultural como medicinal. En Occidente, hemos descubierto que el kava es una alternativa útil para el tratamiento de la ansiedad, el insomnio y la tensión muscular. Además, hay que reconocer que el análisis detallado de los informes sobre el uso de kava y la hepatotoxicidad ha encontrado que la complicación es poco frecuente a pesar del uso generalizado como suplemento dietético o bebida preparada tradicionalmente. No obstante, los informes de hepatotoxicidad relacionados con los suplementos de kava justifican la precaución a la hora de recomendar su uso.

Recomendación

Las personas que utilicen kava como tratamiento alternativo para la ansiedad leve o la ansiedad relacionada con la perimenopausia deben hacerlo con precaución. La dosis no debe ser superior a una dosis equivalente a 60-120 mg/día de kavalactonas. No debe tomarse a diario durante más de un mes sin asesoramiento médico y control de la función hepática. Debe advertirse a los pacientes del potencial de actividad sedante sinérgica si se combina con agentes como las benzodiacepinas. También debe advertirse a los pacientes que el uso de kava puede afectar negativamente a la coordinación motora al conducir o manejar maquinaria pesada.

1. Lebot V, et al L. Kava: The Pacific Drug (Psychoactive Plants of the World Series). New Haven y Londres: Yale University Press; 1992.

2. Singh Y. Kava: An overview. J Ethnopharmacol 1992;37:13-45.

3. Lewin L. Phantastica: A Classic Survey of the Use and Abuse of Mind-Altering Plants. London: Kegan Paul, Trench, Trubner and Co.; 1931.

4. Efron D, et al. Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs: Proceedings of a Symposium held in San Francisco, CA; January 28-30, 1967. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No. 1645. Bethesda, MD: U.S. Government Printing Office; 1967.

5. Mirasol F. Botanicals industry posts strong growth in U.S. Chem Market Rep 1998;4:12-13.

6. Blumenthal M. Kava safety questioned due to case reports of liver toxicity. HerbalGram 2002;55:26-32.

7. Dragull K, et al. Piperidine alkaloids from Piper thysticum. Phytochemistry 2003;63:193-198.

8. Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs. Goldberg A, et al, eds. Austin, TX: American Botanical Council; 2003:259-272.

9. Smith RM. Pipermethystine: A novel pyridone alkaloid from Piper methysticum. Tetrahedron Lett 1979;35:427-439.

10. Steinmetz EF. Kava kava (Piper methysticum): Famous Drug Plant of the South Sea Islands. San Francisco, CA: Level Press; 1960.

11. Hansel R, et al. Fungistatic effect of kava. Archiv der Pharmazie 1966;(229):507-512.

12. Clouatre D. Kava kava: Examinando los nuevos informes de toxicidad. Toxicol Lett 2004;150:85-96.

13. Davies LP, et al. Kava pyrones and resin: Studies on GABAA, GABAB and benzodiazepine binding sites in rodent brain. Pharmacol Toxicol 1992;71:120-126.

14. Jussofie A. Brain area specific differences in the effects of neuroactive steroids on the GABAA receptor complexes following acute treatment with anesthetically active steroids. Acta Endocrinol (Copenhague) 1993;129:480-485.

15. Jussofie A, et al. Kavapyrone enriched extract from Piper methysticum as modulator of the GABA binding site in different regions of rat brain. Psychopharmacology (Berl) 1994;116:469-474.

16. Boonen G, Haverlein H. Influence of genuine kavapyrone enantiomers on the GABA-A binding site. Planta Med 1998;64:504-506.

17. Boonen G, et al. Evidence for specific interactions between kavain and human cortical neurons monitored by fluorescence correlation spectroscopy. Planta Med 2000;66:7-10.

18. Seitz U, et al. -monoamine uptake inhibition properties of kava pyrones. Planta Med 1997;63:548-549.

19. Baum SS, et al. Effect of kava extract and individual kavapyrones on neurotransmitter levels in the nucleus accumbens of rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1998;22:1105-1120.

20. Gleitz J, et al. (+/-)-kavain inhibe el aumento inducido por la veratridina y el KCL en el Ca2+ intracelular y la liberación de glutamato de los sinaptosomas cerebrocorticales. Neuropharmacology 1996:35:179-186.

21. Singh YN, Singh NN. Potencial terapéutico de la kava en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. CNS Drugs 2002;16:731-743.

22. Singh YN. Effects of kava on neuromuscular transmission and muscle contractility. J Ethnopharmacol 1983;7:267-276.

23. Baldi D. Sulle proprieta farmacologische del Piper methysticum. Terapia Moderna 1980:359-364.

24. Munte TF, et al. Effects of oxazepam and an extract of kava roots (Piper methysticum) on event-related potentials in a word recognition task. Neuropsychobiology 1993;27:46-53.

25. Shulgin A. The narcotic pepper-The chemistry and pharmacology of Piper methysticum and related species. Bull Narc 1973;25:59-74.

26. Duffield A, Lidgard R. Analysis of constituents of Piper methysticum by gas chromatography methane chemical ionization mass spectrometry: New trace constituents of kava resin. Biomedical and Environmental Mass Spectrometry 1986;13:305-313.

27. Keledjian J, et al. Uptake into mouse brain of four compounds present in the psychoactive beverage kava. J Pharm Sci 1988;(77):1003-1006.

28. Saletu B, et al. EEG brain mapping, psychometric and psychophysiological studies on central effects of kavain-a kava plant derivative. Hum Psychopharmacol 1989;4:169-190.

29. Meyer HG. Pharmakologie der Wirksamen Prinzipien de Kawa-rhizoms (Piper methysticum Forst.). Arch Int Pharmacodyn Ther 1962;138:505-536.

30. Pittler MH, Ernst E. Extracto de kava para el tratamiento de la ansiedad. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003383.

31. Pittler MH, Ernst E. Extracto de kava para el tratamiento de la ansiedad. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003383.

32. De Leo V, et al. Evaluación de la asociación del extracto de Kava-Kava y la terapia de reemplazo hormonal en el tratamiento de la ansiedad posmenopáusica. Minerva Ginecol 2000;52:263-267.

33. Cagnacci A, et al La administración de Kava-Kava reduce la ansiedad en mujeres perimenopáusicas. Maturitas 2003;44:103-109.

34. De Leo V, et al. Evaluación de la combinación del extracto de kava con la terapia hormonal sustitutiva en el tratamiento de la ansiedad posmenopáusica. Maturitas 2001;39:185-188.

35. Lindenberg D, Pitule-Schodel H. D,L-kavain in comparison with oxazepam in anxiety disorders. Un estudio doble ciego de eficacia clínica. Fortschr Med 1990;108:49-50, 53-54.

36. Woelk H, et al. Tratamiento de pacientes que sufren ansiedad-estudio doble ciego: Extracto especial de Kava versus benzodiacepinas. Z Allegemeinmed 1993;69:271-277.

37. Boerner RJ, et al. Kava-Kava extract LI 150 is as effective as opipramol and buspirone in generalised anxiety disorder-an 8 week randomized, double-blind multi-centre clinical trial in 129 out-patients. Phyto-medicine 2003;10(Suppl 4):38-49.

38. Malsch U, Kieser M. Efficacy of kava-kava in the treatment of non-psychotic anxiety, following pretreatment with benzodiazepines. Psychopharmacology 2001;157:277-283.

39. Waller D. Report on Kava and Liver Damage. Silver Spring MD: American Herbal Products Association; 2002.

40. Russmann S, et al. Kava hepatotoxicity. Ann Intern Med 2001:135;68-69.

41. Gurley BJ, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1 and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-426.

42. Unger M, et al. Inhibición del citocromo P450 3A4 por extractos y kavalactonas de Piper methysticum (Kava-Kava). Planta Med 2002;68:1055-1058.

43. Schmidt M, Narstadt A. ¿Es el kava hepatotóxico? Deutsche Apotheker Zeitung 2002;142:58-63.

44. Lee R, et al. Section II-Western herbal medicines: Kava, St. John’s Wort y Ginkgo biloba. En: Lake J, Spiegel D, eds. Complementary and Alternative Treatments in Mental Health Care. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2006.

45. Norton SA, Ruze P. Kava dermopathy. J Am Acad Dermatol 1994;31:89-97.

46. Meseguer E, et al. Life-threatening parkinsonism induced by kava-kava. Mov Disord 2002;17:195-196.

47. Schelosky L, et al. Kava y antagonismo de la dopamina. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:639-640.

48. Mathews JD, et al. Effects of the heavy use of kava on physical health: Resumen de una encuesta piloto en una comunidad aborigen. Med J Aust 1988;148:548-555.