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Kava : Piper methysticum

Kava : Piper methysticum

Par Roberta Lee, MD, Le Dr Lee est directrice médicale du Centre pour la santé et la guérison, directrice de l’éducation médicale continue et codirectrice de la bourse en médecine intégrative au Centre Continuum pour la santé et la guérison de Beth Israël ; elle ne déclare aucune relation de consultant, d’actionnaire, de bureau de conférencier, de recherche ou autre relation financière avec des entreprises ayant des liens avec ce domaine d’étude.

Le kava est un membre de la famille des poivres (piperacea) qui occupe une place centrale dans les cultures des îles du Pacifique depuis 2 000 ans1. J.G. Forester, un botaniste accompagnant le capitaine Cook dans ses voyages à travers le Pacifique, est crédité comme étant le premier scientifique à décrire le kava. Après l’avoir goûté, il a décrit le kava comme ayant un goût légèrement poivré et a ainsi attribué à la plante de kava son nom latin Piper methysticum, qui se traduit librement par poivre enivrant.

L’origine géographique exacte de cette plante reste floue et deux hypothèses existent : La première suggère que le kava est une plante dérivée de la région de l’Asie du Sud-Est et de la Nouvelle-Guinée.2 La seconde hypothèse suggère que le Vanuatu1 a servi de région centrale d’origine à partir de laquelle le kava s’est répandu dans les régions mélanésiennes et les îles du Pacifique. En 1886, Lewin, un pharmacologue allemand étudiant les plantes psychoactives, a caractérisé le kava comme un hypnotique basé sur ses effets pharmacologiques.3

Les textes ethnobotaniques et anthropologiques ont documenté de nombreuses cérémonies différentes et élaborées pour l’utilisation du kava parmi les nombreuses îles du Pacifique où il a été cultivé. Peut-être les faits ethnobotaniques les plus intrigants entourant son utilisation sont les moyens par lesquels il a été servi dans le Pacifique. Deux méthodes ont été décrites : La première, qui était largement pratiquée à Tonga et à Samoa, est identifiée comme la “méthode tongienne” et implique des jeunes hommes ou des jeunes femmes qui mastiquent la racine avant de la tremper dans l’eau, puis la décanter (verser doucement sans déranger le sédiment) et la servir à d’autres personnes – cette méthode n’est plus utilisée activement en raison de problèmes de santé publique.4 La deuxième méthode, souvent appelée “méthode fidjienne”, implique le pilonnage mécanique et la pulvérisation de la racine avec une dilution ultérieure dans l’eau.4 La deuxième méthode est largement utilisée dans de nombreuses îles aujourd’hui.

Les utilisations médicales traditionnelles de cette plante étaient étendues et comprenaient le traitement de : l’inflammation du système urogénital, la gonorrhée, les problèmes menstruels, les migraines, les frissons, le prolapsus vaginal, les rhumatismes, les conditions dermatologiques et la nervosité.1 Au cours des 150 dernières années, de nombreuses publications scientifiques sur l’activité chimique et pharmacologique du kava nous ont donné une plus grande clarté et un meilleur aperçu de la valeur pharmacologique de cette plante.

Au cours des 20 dernières années, le kava a gagné une énorme popularité comme traitement à base de plantes pour l’anxiété, la nervosité, l’insomnie, le stress, le sevrage des benzodiazépines et l’anxiété de la ménopause. En 1998, le kava se classait au cinquième rang sur le marché nord-américain des ventes de plantes médicinales.5 Cependant, son utilisation et ses ventes ont rapidement décliné à partir de l’automne 2001 après que des rapports de plus en plus nombreux d’hépatotoxicité aient fait surface en association avec son utilisation. À la fin de 2001, les autorités de la santé publique en Allemagne ont entrepris une nouvelle évaluation du rapport avantages-risques du kava. Cela a conduit à un retrait de l’autorisation de mise sur le marché des produits à base de kava par les autorités sanitaires allemandes. De nombreuses autres autorités de santé publique en Europe, y compris la Suisse, et d’autres pays dans le monde ont suivi l’exemple de l’Allemagne.6 Aujourd’hui, des avertissements stricts existent dans les pays où les ventes de kava sont autorisées, freinant l’utilisation publique et professionnelle de ce produit botanique.

Description

P. methysticum est une plante vivace à croissance lente. Lorsqu’elle est cultivée, la plante est récoltée lorsqu’elle atteint 2-3 ans d’âge ou 2-2,5 mètres de hauteur. Le kava est cultivé pour son rhizome ou sa souche. La souche est une masse épaisse tubéreuse et noueuse avec une frange de racines latérales. Les kavalactones, les constituants actifs qui sont responsables des caractéristiques psychoactives de cette plante, sont concentrés dans les racines latérales. La propagation s’est faite principalement par la culture humaine.

Les racines sont séchées ou fraîchement pilées pour faire une boisson cérémonielle, ou séchées et pulvérisées pour faire des extraits liquides ou solides standardisés, des teintures à base d’alcool, des thés et des pommades. La teneur en kavalactone des préparations varie en fonction de la source du kava. Il existe 118 morphotypes de cultivars (variétés de plantes) qui portent le nom de P. methysticum, et chaque morphotype présente des variations subtiles dans les pourcentages de kavalactones présents dans le rhizome.

La méthode d’extraction des kavalactones détermine également la teneur en kavalactones, car ces constituants sont connus pour être lipophiles. En 2001, on a constaté que des produits de moindre qualité utilisaient les épluchures de la tige ainsi que le porte-greffe, ce qui dilue la concentration des constituants actifs et peut apporter des composés toxiques indésirables7. Les préparations normalisées sont généralement extraites à pas moins de 30% de kavalactones dans les extraits secs en poudre ou pas moins de 50% de kavalactones dans les extraits semi-solides (pâte).8

Pharmacologie

Comme indiqué, l’activité psychoactive du kava est attribuée à un groupe de composés connus sous le nom de kavalactones (également connus sous le nom de kavapyrones). Ces composés sont constitués de 13 atomes de carbone, dont six forment un cycle benzénique attaché par une double liaison à une lactone insaturée. On a identifié 18 kavalactones dans le rhizome, mais on attribue à six kavalactones principales la majorité de l’activité pharmacologique : la méthysticine, la dihydrométhysticine, la kavaïne, la 5,6-déhydrokavaïne, la 5-6,déhydrométhysticine et la yangonine. Ces constituants sont fortement concentrés dans les racines (15%) et diminuent à 5% dans les tiges basales. Une petite quantité d’alcaloïdes a été identifiée dans le rhizome dans des études antérieures, mais on n’a pas trouvé qu’elle faisait partie du rhizome résineux responsable des propriétés psychoactives du kava.9

Bien que les kavalactones tels que la kavaïne et la méthysticine puissent être synthétisés, les premières études évaluant les effets psychoactifs en utilisant ces composés singuliers révèlent qu’ils sont moins efficaces physiologiquement que les extraits bruts naturels. Il semble donc que les kavalactones en tant que groupe aient une activité pharmacologique synergique.10 Parmi les autres constituants identifiés dans le rhizome, on trouve des chalcones (flavokavaïnes A, B et C), un phytostérol, des acides aminés et des minéraux dont le potassium, le calcium, le magnésium, le sodium, l’aluminium et le fer8.

Les effets neuropharmacologiques rapportés du kava comprennent l’analgésie, l’anesthésie, la sédation et l’hyporéflexie.2 Dans les essais sur les animaux, le kava a montré des effets anticonvulsifs, antispasmodiques et relaxants musculaires centraux. Des propriétés antimycotiques ont également été rapportées.11 Récemment, des études in vitro ont également rapporté une activité antithrombotique et inhibitrice de la COX-2.12

Le mécanisme d’action sur le système nerveux central (SNC) n’est pas entièrement clair. Le kava agit sur plusieurs zones du SNC. Des résultats divergents ont été rapportés à travers les études in vitro et in vivo, et il reste incertain si le kava se lie aux récepteurs GABA.8,13-17 Un possible effet de captation de nor-adrénaline a également été rapporté pour trois kavalactones.18 L’activation des neurones dopaminergiques mésolimbiques entraînant une relaxation et une légère euphorie a également été rapportée dans un essai sur les animaux.19 Des actions supplémentaires sur le SNC ont été rapportées, y compris l’interaction avec les récepteurs du glutamate,20 la réduction des récepteurs des monoamines et la réduction de la libération des transmetteurs.21

Dans certaines études, il a été démontré que le kava détend les muscles squelettiques par une action directe sur la fibre musculaire sans induire de dépression nerveuse centrale.22 On a constaté que le kavain appliqué par voie topique ou injecté par voie sous-cutanée induisait une anesthésie locale, mais que des doses plus élevées provoquaient une paralysie des nerfs périphériques.23

Le kava à des doses thérapeutiques ne semble pas avoir d’effets sédatifs, un avantage potentiel de cette alternative botanique. Cependant, aucun essai de grande envergure n’a examiné cet aspect du kava. Les essais précédents ont été de petite taille et critiqués pour leurs défauts de méthodologie.24

Pharmacocinétique

Après administration orale, l’absorption intestinale est extrêmement rapide (10 minutes) pour la kavaïne et la dihydrokavaïne1. En revanche, la méthysticine et ses dérivés dihydro sont absorbés plus lentement (45 minutes).25 Lorsque 40 mg/kg de dihydrokavaïne ont été administrés par voie orale, la moitié de cette substance a été retrouvée dans l’urine dans les 48 heures sous forme de dérivés hydroxylés.26 L’absorption quantitative de quatre kavalactones dans le cerveau de souris indique que la kavaïne et la dihydrokavaïne atteignent leur concentration cérébrale maximale en cinq minutes, alors que la desméthoxy-yangonine et la yangonine pénètrent plus lentement dans le cerveau.27 Il est généralement admis que la kavaïne et la dihydrokavaïne sont les deux kavalactones qui passent le plus facilement la barrière hémato-encéphalique. Les niveaux maximaux surviennent (pour la kavaïne) après 1,8 heure avec une demi-vie d’élimination d’environ 9 heures et une demi-vie de distribution de 50 minutes.28 Chez les animaux de laboratoire, la DL50 (dose létale nécessaire pour tuer 50 % des sujets) des kavalactones serait d’environ 300 à 400 mg/kg29.

Examen des preuves

Anxiété

Le kava a été évalué dans 14 essais cliniques randomisés pour l’anxiété, la durée du traitement allant de quatre à 25 semaines. Une méta-analyse des essais randomisés initialement publiés en 2000 et mis à jour dans la base de données Cochrane 200230 et 200331 a conclu que le kava avait une efficacité modérée dans le traitement de l’anxiété. Dans la méta-analyse, bien que 14 essais cliniques aient été identifiés, sept d’entre eux ont été exclus en raison de divers facteurs, notamment les rapports en double, l’utilisation simultanée de benzodiazépines ou l’utilisation d’une kavalactone isolée. Les sept essais cliniques restants ont été évalués et trois ont été retenus pour l’analyse, portant sur un total de 198 patients. Les données regroupées des trois études qui utilisaient une mesure commune des résultats, l’échelle d’évaluation de l’anxiété de Hamilton (HAM-A), ont révélé une réduction significative du score moyen d’anxiété dans le groupe kava par rapport au placebo, avec une différence moyenne de 9,69 points (intervalle de confiance de 95 %).30 Dans la méta-analyse mise à jour en 2003, 11 essais représentant un total de 645 participants ont été admissibles à l’inclusion.31 Six études utilisant l’échelle d’évaluation HAM- A comme mesure commune des résultats ont montré que le kava était efficace pour le traitement de l’anxiété et ” relativement sûr pour un traitement à court terme (1-24 semaines).”31

Anxiété de la ménopause/périménopause

Trois essais cliniques randomisés, contrôlés par placebo, ont examiné le kava pour l’anxiété de la périménopause et de la ménopause en utilisant le kava à une dose de 100 mg/j avec un traitement hormonal substitutif,32 ou le kava à 100 mg/j ou 200 mg/j et combiné avec du calcium.33,34 Les trois essais ont utilisé le HAM-A ou le State Trait Anxiety Inventory comme instrument d’évaluation de l’anxiété. Dans chaque essai, la réduction de l’anxiété était plus prononcée dans les bras de traitement au kava que dans les bras placebo.

Equivalence Trials

Plusieurs essais cliniques comparant le kava aux benzodiazépines ont été réalisés.35-37 Dans chacun des essais, aucune différence significative n’a été trouvée sur les mesures d’anxiété. Cependant, les essais ne comportaient pas de bras placebo et la taille des échantillons des premiers essais était peut-être trop petite pour mesurer l’équivalence. Dans le plus grand essai multicentrique randomisé et contrôlé, 129 patients externes ont reçu soit 400 mg de LI 150 (kava), soit 10 mg de buspirone, soit 100 mg d’opipramol par jour pendant huit semaines. Les sujets ont été évalués pour l’anxiété (en utilisant le HAM-A), la qualité du sommeil, la qualité de vie et le bien-être. Environ 70 % ont été classés comme répondeurs avec une réduction de 50 % sur l’échelle HAM-A, et 60 % ont obtenu une rémission complète.37 Les auteurs ont estimé que le kava était un traitement bien toléré et aussi efficace que les agents pharmaceutiques utilisés.

Dans un petit essai randomisé contrôlé par placebo (n = 40), des patients souffrant d’anxiété et prenant des benzodiazépines ont reçu des quantités croissantes de kava (WS 1490) jusqu’à 300 mg par jour, au fur et à mesure que les benzodiazépines étaient réduites. Les ajustements de dose ont été suivis de trois semaines de monothérapie avec du kava ou un placebo. Les patients ont été suivis pour le sevrage des benzodiazépines, le bien-être subjectif et l’anxiété. Les résultats ont confirmé l’efficacité anxiolytique du kava.38

Problèmes de sécurité non résolus

A des doses recommandées sur de courtes périodes de temps, le kava a été considéré comme sûr. Cependant, depuis 2001, l’hépatotoxicité potentielle du kava est devenue une préoccupation car plus de 30 cas de dommages au foie en association avec son utilisation ont été signalés en Europe. Dans plusieurs cas, des transplantations de foie ont été nécessaires en raison de l’étendue des dommages hépatiques. Une évaluation indépendante des effets indésirables dans ces cas a été entreprise par un expert reconnu dans le domaine de l’hépatotoxicologie, Donald Waller, PhD, de l’Université de l’Illinois à Chicago. Il a conclu qu'”il n’y a que quelques-uns de ces cas dans lesquels le kava pourrait être directement associé à des dommages au foie. Chacun de ces cas semble avoir été une hypersensibilité ou des réponses idiosyncrasiques. “39

Au moment où nous écrivons ces lignes, la FDA a émis un avertissement aux consommateurs, et un certain nombre de pays ont retiré le kava de l’accès public.6 On ne sait toujours pas quelle dose ou quelle durée d’utilisation est corrélée aux dommages hépatiques. Les mécanismes responsables des dommages hépatiques sont tout aussi peu clairs. Les causes potentielles comprennent la méthode d’extraction du kava entraînant une proportion accrue d’un ou plusieurs constituants kavalactones qui prédisposent certains individus aux lésions hépatiques, ou la contamination par des alcaloïdes.

Une hypothèse implique la présence d’alcaloïdes pyridines sous la forme de l’alcaloïde piperméthystine connu pour être cytotoxique et présent dans la tige du kava. Dragull et al ont suggéré que les tiges plutôt que les racines latérales, la source habituelle du kava, pourraient avoir été ajoutées comme un “contaminant” aux suppléments, mais non reconnues comme telles par les sociétés de compléments alimentaires jusqu’à ce que des patients apparaissent avec des anomalies hépatiques7.

Une autre hypothèse expliquant la présence de l’hépatotoxicité du kava propose qu’il existe un groupe de patients avec un polymorphisme qui crée une déficience en cytochrome P450 2D6 qui fait d’eux de mauvais métaboliseurs des métabolites de kavalactone.40 En Europe, il existe une prévalence de 10% de la déficience en cytochrome P450 2D6 ; cependant, ce phénomène n’a pas été détecté chez les insulaires du Pacifique qui utilisent le kava de façon cérémoniale depuis des centaines d’années. On suppose donc que les personnes présentant cette déficience qui prennent des suppléments développent des enzymes hépatiques élevées parce qu’elles sont incapables de détoxifier les métabolites intermédiaires nuisibles au foie.12 Dans les îles du Pacifique, le kava est servi sous forme de préparation extraite à l’eau, alors que l’extraction associée aux suppléments de kava utilise l’acétone et l’alcool comme solvants. Les experts pensent que l’utilisation de l’acétone et de l’alcool comme agent d’extraction peut faire ressortir différents constituants du kava et/ou des proportions de kavalactones, ce qui rend les personnes à risque d’hépatotoxicité plus vulnérables.41,42

On estime qu’environ 250 millions de doses quotidiennes d’extrait éthanolique de kava ont été ingérées au cours de la décennie précédente avec seulement deux cas d’hépatotoxicité causale, fermement liés. Ces cas ont utilisé le kava à des doses bien supérieures aux niveaux recommandés. Sur la base de ces deux cas, le taux de rapports d’événements indésirables (REA) était de 0,008 REA pour le kava sur un million de doses quotidiennes. Les benzodiazépines, en revanche, ont un taux de RCEA beaucoup plus élevé par million de doses quotidiennes : 0,90 REA pour le bromazépam, 1,23 pour l’oxazépam et 2,12 pour le diazépam. Les auteurs ont conclu que le passage des patients de l’utilisation du kava à une benzodiazépine pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables.43

Directives d’utilisation44

Le kava devrait être utilisé principalement pour l’anxiété, et peut être considéré comme potentiellement thérapeutique pour les personnes souffrant de troubles du sommeil liés à l’anxiété. L’American Botanical Council a suggéré en décembre 2001 que le kava ne soit pas pris plus d’un mois sans supervision professionnelle.8 Ainsi, la préparation botanique doit être évitée chez les patients présentant : une maladie hépatique connue, une consommation chronique d’alcool, la maladie de Parkinson, ou une utilisation chez les patients qui prennent des benzodiazépines ou d’autres médicaments sédatifs. Les patientes enceintes ou allaitantes ne doivent pas recevoir ce produit botanique.

La posologie quotidienne typique pour les adultes utilisant une préparation standardisée de 30% de kavalactones est une posologie équivalente à 60-120 mg de kavalactones ou une dose totale de 70-210 mg de kava. La plupart des essais cliniques contrôlés sont basés sur trois doses de 100 mg d’un extrait séché normalisé à 70 mg de kavalactones ou 210 mg de kavalactones/jour. Le début de la réponse semble être de 2 à 4 semaines, ce qui est comparable aux médicaments anxiolytiques sur ordonnance.8

L’hépatotoxicité suscite de grandes inquiétudes, comme nous l’avons vu précédemment. Contrairement à l’usage thérapeutique, l’usage chronique intensif du kava a été associé à un dysfonctionnement rénal, à des anomalies hématologiques, à une hypertension pulmonaire, à une dermopathie et à une chorégathèse. Ces conditions ont été citées dans des rapports de cas et la relation de causalité avec le kava n’est pas claire en raison de multiples variables de confusion et/ou de rapports incomplets.

Effets secondaires

Une condition dermatologique connue sous le nom de dermopathie du kava, peut apparaître lors d’une utilisation prolongée et intensive. Cette affection est réversible à l’arrêt de la consommation.45

Plusieurs cas d’effets secondaires extrapyramidaux46 et d’exacerbation des symptômes parkinsoniens47 ont été signalés après une utilisation de 1 à 4 jours. Une sédation a été signalée de manière anecdotique, bien que de petites études sur l’homme suggèrent que le kava ne provoque pas de troubles neurologiques-psychologiques. L’apathie a été notée avec l’utilisation à long terme.8

L’hypertension pulmonaire a été proposée comme mécanisme pour l’essoufflement dans une étude où les gros utilisateurs autochtones se sont plaints de difficultés respiratoires (69%) par rapport aux non utilisateurs (25%).8 Une activité antiplaquettaire a été signalée avec la kavaïne, une seule kavalactone. Des dyscrasies sanguines ont été rapportées avec une consommation importante chez les utilisateurs autochtones de kava.48

L’hépatotoxicité a été une préoccupation et a été discutée plus tôt. Des troubles gastro-intestinaux ont été signalés comme un effet indésirable peu fréquent dans certaines études.8

Interactions médicamenteuses

Des études animales ont signalé des augmentations des effets sédatifs. Des rapports de cas ont montré que le Kava prolonge l’action sédative de l’anesthésie. On a constaté que le kava potentialisait certains dépresseurs du SNC et qu’il antagonisait l’effet de la dopamine et provoquait des effets extrapyramidaux. Les constituants du kava ont montré une faible activité inhibitrice de la MAO in vitro.

La kavaïne, une kavalactone isolée, a été signalée comme ayant une activité antiplaquettaire.

Des études préliminaires indiquent que le kava peut inhiber plusieurs substrats du cytochrome P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Conclusion

Jusqu’à la dernière décennie, le kava a été utilisé en toute sécurité par les insulaires du Pacifique comme boisson cérémonielle et sociale, servant de plante de grande signification à la fois culturelle et médicinale. En Occident, nous avons découvert que le kava est une alternative utile dans la gestion de l’anxiété, de l’insomnie et de la tension musculaire. En outre, il faut reconnaître qu’une analyse détaillée des rapports sur l’utilisation du kava et l’hépatotoxicité a révélé que cette complication est peu fréquente malgré une utilisation répandue, soit comme complément alimentaire, soit comme boisson préparée traditionnellement. Néanmoins, les rapports d’hépatotoxicité impliquant des suppléments de kava justifient la prudence dans la recommandation de son utilisation.

Recommandation

Ceux qui utilisent le kava comme traitement alternatif pour une anxiété légère ou une anxiété liée à la périménopause devraient le faire avec prudence. La dose ne doit pas être supérieure à une dose équivalente à 60-120 mg/j de kavalactones. Il ne doit pas être pris quotidiennement pendant plus d’un mois sans avis médical et surveillance de la fonction hépatique. Les patients doivent être informés du potentiel d’activité sédative synergique en cas d’association avec des agents tels que les benzodiazépines. Les patients doivent également être avertis que l’utilisation du kava peut avoir un effet négatif sur la coordination motrice lors de la conduite ou de l’utilisation de machines lourdes.

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