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Les leçons du SIDA pour la pandémie de COVID-19

“Nous sommes maintenant engagés dans un autre épisode mortel dans la bataille historique de l’homme contre le microbe. Ces batailles ont façonné le cours de l’évolution humaine et de l’histoire. Nous avons vu le visage de notre adversaire, dans ce cas un minuscule virus.” J’ai prononcé ces mots lors d’un témoignage devant une sous-commission du Sénat américain le 26 septembre 1985. Je parlais du VIH, mais je pourrais dire la même chose aujourd’hui à propos du coronavirus auquel nous sommes confrontés.

Comme tous les virus, les coronavirus sont des experts en déchiffrage de codes. Le SRAS-CoV-2 a certainement déchiffré le nôtre. Pensez à ce virus comme à une machine biologique intelligente effectuant continuellement des expériences sur l’ADN pour s’adapter à la niche écologique qu’il habite. Ce virus a provoqué une pandémie en grande partie parce qu’il a agi sur trois de nos vulnérabilités les plus humaines : nos défenses biologiques, nos modèles de regroupement de comportements sociaux et nos divisions politiques qui couvent.

Comment la confrontation se déroulera-t-elle dans les prochaines années et décennies ? Quel sera le bilan humain en termes de décès, de maladies persistantes, de blessures et autres déficiences ? Quelle sera l’efficacité des nouveaux vaccins et traitements pour contenir, voire éradiquer le virus ?

Nul ne peut le dire. Mais plusieurs leçons tirées de la longue bataille contre le VIH, le virus de l’immunodéficience humaine à l’origine du sida, laissent entrevoir ce qui peut nous attendre. Le VIH/sida est l’un des pires fléaux que l’homme ait rencontrés. En tant que déchiffreur de codes, le VIH est un expert. Fin 2019, le bilan mondial des décès dus à ce virus était d’environ 33 millions de personnes. Au total, 76 millions de personnes ont été infectées, et les scientifiques estiment que 1,7 million de personnes supplémentaires acquièrent le virus chaque année.

Nous devons pourtant apprécier ce que nos défenses scientifiques ont accompli. Sur les près de 38 millions de personnes vivant actuellement avec le VIH/sida, 25 millions reçoivent des traitements antirétroviraux complets qui préviennent la maladie et suppriment le virus si bien qu’ils sont peu susceptibles de le transmettre. Je parierais que 25 autres millions ou plus d’infections n’ont jamais eu lieu, principalement en Afrique subsaharienne, parce que ces traitements sont devenus disponibles dans la plupart des pays.

En menant cette guerre épique contre le sida, les médecins, les virologues, les épidémiologistes et les experts en santé publique ont tiré des leçons cruciales que nous pouvons appliquer à la bataille que nous menons actuellement. Par exemple, nous avons vu que les vaccins ne sont jamais une garantie mais que les traitements peuvent être notre arme la plus importante. Nous avons découvert que le comportement humain joue un rôle essentiel dans tout effort de lutte contre les maladies et que nous ne pouvons pas négliger la nature humaine. Nous avons également vu à quel point il est essentiel de s’appuyer sur les connaissances et les outils acquis dans la lutte contre les épidémies précédentes – une stratégie qui n’est possible que si nous continuons à financer la recherche entre les pandémies.

Défis du vaccin

Les premières observations sur la façon dont le VIH se comporte dans notre corps ont montré que le chemin vers un vaccin serait long et difficile. Au fur et à mesure que l’épidémie se développait, nous avons commencé à suivre les niveaux d’anticorps et les lymphocytes T (les globules blancs qui font la guerre aux envahisseurs) chez les personnes infectées. Les taux élevés de ces deux types d’anticorps et de lymphocytes T montraient que les patients développaient des réponses immunitaires incroyablement actives, plus puissantes que tout ce que nous avions vu pour d’autres maladies. Mais même en travaillant au maximum de ses capacités, le système immunitaire de l’organisme n’était jamais assez fort pour éliminer complètement le virus.

Contrairement au virus de la polio, qui évoque une immunité à long terme après une infection, le VIH est un virus “à attraper et à garder” – si vous êtes infecté, l’agent pathogène reste dans votre corps jusqu’à ce qu’il détruise le système immunitaire, vous laissant sans défense contre les infections, même légères. De plus, le VIH évolue continuellement – un adversaire rusé qui cherche des moyens d’échapper à nos réponses immunitaires. Bien que cela ne signifie pas qu’un vaccin soit impossible, cela signifie certainement que sa mise au point, surtout lorsque le virus a frappé dans les années 1980, ne serait pas facile. “Malheureusement, personne ne peut prédire avec certitude qu’un vaccin contre le sida pourra un jour être fabriqué”, ai-je déclaré en 1988 à la Commission présidentielle sur l’épidémie de VIH. “Cela ne veut pas dire qu’il est impossible de fabriquer un tel vaccin, seulement que nous ne sommes pas certains de sa réussite.” Plus de 30 ans après, il n’existe toujours pas de vaccin efficace pour prévenir l’infection par le VIH.

D’après ce que nous avons vu du SRAS-CoV-2, il interagit avec notre système immunitaire de manière complexe, ressemblant à la polio dans certains de ses comportements et au VIH dans d’autres. Près de 60 ans d’observation des coronavirus nous ont appris que le système immunitaire d’un organisme peut les éliminer. Cela semble être également le cas pour le SRAS-CoV-2. Mais les coronavirus responsables du rhume, tout comme le VIH, ont aussi leurs astuces. L’infection par l’un d’eux ne semble jamais conférer l’immunité contre une réinfection ou des symptômes par la même souche de virus – c’est pourquoi les mêmes virus du rhume reviennent chaque saison. Ces coronavirus ne sont pas des virus qui se propagent comme la polio ou qui s’attrapent et se maintiennent comme le VIH. Je les appelle des virus “à attraper et à oublier” : une fois qu’ils sont éliminés, l’organisme a tendance à oublier qu’il a combattu cet ennemi. Les premières études sur le SRAS-CoV-2 suggèrent qu’il pourrait se comporter comme ses cousins, en suscitant une protection immunitaire transitoire.

Le chemin vers un vaccin contre le SRAS-CoV-2 pourrait être rempli d’obstacles. Alors que certaines personnes atteintes de COVID-19 produisent des anticorps neutralisants qui peuvent éliminer le virus, ce n’est pas le cas de tout le monde. On ne sait pas encore si un vaccin stimulera de tels anticorps chez tout le monde. De plus, nous ne savons pas combien de temps ces anticorps peuvent protéger une personne contre l’infection. Il faudra peut-être attendre deux ou trois ans avant d’avoir des données pour le savoir et une quelconque confiance dans le résultat.

Un autre défi est la façon dont ce virus pénètre dans le corps : par les muqueuses nasales. Aucun vaccin contre le COVID-19 actuellement en développement n’a montré une capacité à prévenir l’infection par le nez. Chez les primates non humains, certains vaccins peuvent empêcher efficacement la propagation de la maladie vers les poumons. Mais ces études ne nous disent pas grand-chose sur la façon dont le même médicament fonctionnera chez l’homme ; la maladie dans notre espèce est très différente de ce qu’elle est chez les singes, qui ne tombent pas sensiblement malades.

Nous avons appris avec le VIH que les tentatives d’empêcher totalement l’entrée du virus ne fonctionnent pas bien – ni pour le VIH, ni pour de nombreux autres virus, y compris la grippe et même la polio. Les vaccins agissent davantage comme des alarmes incendie : plutôt que d’empêcher les incendies de se déclarer, ils appellent le système immunitaire à l’aide une fois que le feu a pris.

Les espoirs du monde entier reposent sur un vaccin contre le COVID-19. Il semble probable que les scientifiques annoncent un “succès” dans le courant de l’année, mais le succès n’est pas aussi simple qu’il n’y paraît. Au moment où j’écris ces lignes, des officiels en Russie ont annoncé avoir approuvé un vaccin contre le COVID-19. Sera-t-il efficace ? Sera-t-il sûr ? Sera-t-il durable ? Personne ne sera en mesure de fournir des réponses convaincantes à ces questions pour tout vaccin à venir bientôt, peut-être pas avant au moins plusieurs années.

Nous avons fait des améliorations remarquables dans nos outils de biologie moléculaire depuis les années 1980, mais la partie la plus lente du développement de médicaments reste les tests sur les humains. Cela dit, l’infrastructure créée pour la recherche sur le VIH/sida accélère aujourd’hui le processus de test. Trente mille volontaires dans le monde participent à des réseaux construits par les National Institutes of Health pour les études sur les nouveaux candidats vaccins contre le VIH, et ces réseaux sont également mis à contribution pour les premiers tests des vaccins COVID-19.

Lorsque les médecins traitent un patient qui va probablement mourir, ils sont prêts à prendre le risque qu’un médicament puisse rendre le patient malade mais lui sauver la vie. Mais les médecins sont moins disposés à le faire pour prévenir les maladies ; les risques de causer un plus grand tort au patient sont trop élevés. C’est pourquoi, pendant des décennies, la quête d’un vaccin pour prévenir l’infection par le VIH a pris un tel retard par rapport au développement de médicaments thérapeutiques contre le VIH.

Focus sur les traitements

Ces médicaments constituent aujourd’hui une incroyable réussite.

La première série de médicaments contre le VIH étaient des inhibiteurs d’acide nucléique, connus sous le nom de médicaments terminateurs de chaîne. Ils inséraient un nucléotide supplémentaire “terminateur de chaîne” lorsque le virus copiait son ARN viral en ADN, empêchant la chaîne d’ADN du VIH de s’allonger.

Dans les années 1990, nous étions devenus meilleurs dans l’utilisation de combinaisons de médicaments pour contrôler les infections par le VIH peu de temps après que les patients aient été exposés. Le premier médicament, l’AZT, a trouvé une application immédiate pour les travailleurs de la santé qui avaient accidentellement subi une blessure par aiguille qui les avait infectés par du sang contaminé. Il a également été utilisé pour réduire la transmission de la mère à l’enfant. Par exemple, les traitements prénataux pour les mères atteintes du SIDA à l’époque réduisaient jusqu’à deux tiers le nombre de bébés nés infectés. Aujourd’hui, la chimiothérapie combinée réduit la transmission de la mère à l’enfant à des niveaux indétectables.

La série de médicaments suivante était les inhibiteurs de protéase, dont l’un que j’ai contribué à développer. Le premier a été introduit en 1995 et a été associé à d’autres médicaments pour traiter les patients. Ces médicaments inhibaient l’enzyme protéase virale responsable de la transformation de protéines précurseurs plus longues en composants actifs courts du virus. Mais il y a un problème fondamental avec ces médicaments, ainsi qu’avec ceux qui inhibent les polymérases virales, qui aident à créer l’ADN du virus. Notre corps utilise également des protéases pour son fonctionnement normal, et nous avons besoin de polymérases pour répliquer nos propres acides nucléiques. Les mêmes médicaments qui inhibent les protéines virales inhibent également nos propres cellules. La différence entre une concentration à laquelle le médicament inhibe la cible virale et une concentration à laquelle il nuit aux protéines humaines s’appelle l’index thérapeutique. L’index thérapeutique indique la fenêtre dans laquelle le médicament sera efficace contre le virus sans provoquer d’effets secondaires excessifs. Cette fenêtre est plutôt étroite pour tous les inhibiteurs de polymérase et de protéase.

La norme d’excellence pour le traitement du SIDA est maintenant appelée thérapie antirétrovirale – essentiellement, les patients prennent un cocktail d’au moins trois médicaments différents qui attaquent le virus du VIH de différentes manières. Cette stratégie s’inspire des premiers succès obtenus dans la lutte contre le cancer. À la fin des années 1970, j’ai créé un laboratoire au Dana-Farber Cancer Institute de l’université Harvard afin de développer de nouveaux médicaments pour traiter les patients atteints de cancer. Les cancers développaient avec le temps une résistance aux médicaments individuels, mais les combinaisons de médicaments étaient efficaces pour ralentir, arrêter ou tuer les cancers. Nous avons appliqué cette même leçon de la chimiothérapie combinée au VIH. Au début des années 1990, les premières associations de médicaments contre le sida ont permis de sauver la vie des personnes infectées par le VIH. Aujourd’hui, une infection est loin d’être la sentence de mort qu’elle était auparavant – les patients peuvent maintenant vivre presque sans être affectés par le VIH, avec un impact relativement minime sur l’espérance de vie.

Nous savons déjà que la résistance aux médicaments uniques entravera les traitements COVID-19. Nous avons vu la résistance aux médicaments uniques anti-SARS-CoV-2 se développer rapidement dans les premières études de laboratoire. Tout comme pour le SIDA et le cancer, nous avons besoin d’une combinaison de médicaments pour traiter cette maladie. L’objectif des industries biotechnologiques et pharmaceutiques est désormais de développer une série de médicaments très puissants et spécifiques, chacun d’entre eux ciblant une fonction différente du virus. Des décennies de recherche sur le VIH ont montré la voie et nous donnent confiance dans notre succès éventuel.

Couette courtepointe commémorative du sida, composée de 48 000 panneaux, commémore les personnes décédées de causes liées au sida. Crédit : Karen Bleiber Getty Images

Comportement humain

En essayant de comprendre et de contrer l’épidémie de sida, le médecin et virologue Robert Redfield (qui dirige aujourd’hui les Centers for Disease Control and Prevention) et moi sommes devenus de bons amis au début des années 1980. Nous avons rapidement appris que si de nombreux politiciens du monde entier refusaient de reconnaître le VIH comme une menace pour leurs populations, les militaires faisaient exception. Presque tous les pays considéraient le SIDA comme un grave danger pour les troupes et la préparation militaire et comme une ponction potentiellement énorme sur les futurs fonds militaires. Leur point de vue était le suivant : “Ne nous aveuglons pas et ne prétendons pas que les soldats sont des saints. Ils ne le sont pas. Ce sont des humains”. Redfield, qui travaillait alors au Walter Reed Army Medical Center, a contribué à la conception et à la gestion d’un programme visant à tester l’ensemble des forces armées américaines en uniforme pour détecter l’infection par le VIH (bien que les conséquences de ce test aient été controversées et que les recrues testées positives aient été exclues du service).

À l’époque, il n’y avait pas de médicaments efficaces ; la maladie tuait plus de 90 % des personnes infectées. Lorsque les couples mariés étaient testés et que l’un des partenaires était infecté et l’autre non, les médecins leur conseillaient dans les termes les plus forts possibles d’utiliser des préservatifs. J’ai été stupéfait d’apprendre que moins d’un tiers d’entre eux suivaient ce conseil. “Si les gens ne réagissent pas au danger mortel que représentent les rapports sexuels non protégés avec leur mari ou leur femme, nous avons de gros problèmes”, ai-je pensé. Au cours des cinq années suivantes, plus des trois quarts des partenaires non infectés ont contracté le VIH.

J’ai toujours utilisé cette expérience comme un guide pour opposer l’espoir à la réalité. La sexualité humaine – le désir de sexe et de connexion physique – est profondément ancrée dans notre nature. Je savais dans les années 1980 qu’il était très peu probable que les gens changent leur comportement sexuel de façon majeure. Au 19e siècle, tout le monde savait comment on contractait la syphilis et que c’était une maladie grave. Pourtant, la syphilis infectait encore au moins 10 à 15 % des citoyens américains au début du XXe siècle. Ce n’est pas que les gens ignoraient comment l’attraper, c’est qu’ils n’ont pas changé leur mode de vie en conséquence.

Il y a également une dynamique sexuelle à COVID-19 qui passe souvent sous silence. Elle fait partie de ce qui pousse les gens à sortir de chez eux et à aller dans les bars et les fêtes. Toute personne qui a envie d’une bière peut étancher sa soif dans la sécurité de sa propre maison, mais la gratification est moins facile pour d’autres désirs, surtout quand on est jeune, célibataire et qu’on vit seul. Nos stratégies de santé publique ne doivent pas ignorer ce fait.

Les mêmes leçons que nous avons apprises au milieu de l’épidémie de VIH pour aider les jeunes à changer leurs comportements s’appliquent aujourd’hui au COVID-19 : connaître son risque, connaître ses partenaires et prendre les précautions nécessaires. De nombreux jeunes pensent, à tort, que même s’ils sont infectés, ils ne tomberont pas gravement malades. Non seulement cette croyance est fausse, mais même les personnes atteintes d’infections asymptomatiques peuvent subir des dommages graves et durables. Mais plus les gens comprennent le risque – surtout les jeunes – plus ils sont susceptibles de prendre les mesures nécessaires pour se protéger et protéger les autres. Nous avons vu cela se produire avec le SIDA.

Funding

Lorsque je demande aux experts mondiaux ce qu’ils savent de la biologie moléculaire détaillée du SRAS-CoV-2 ou, d’ailleurs, de tout autre coronavirus, ils n’ont pas le genre de réponses qu’ils devraient avoir. Pourquoi ? Parce que les gouvernements et l’industrie ont mis fin au financement de la recherche sur les coronavirus en 2006, après que la première pandémie de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) se soit estompée, et à nouveau dans les années qui ont immédiatement suivi l’épidémie de MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient, également causé par un coronavirus), alors qu’elle semblait pouvoir être contrôlée. Partout, les organismes de financement, pas seulement aux États-Unis mais aussi en Chine, au Japon, à Singapour, à Hong Kong et au Moyen-Orient – pays touchés par le SRAS et le MERS – ont sous-estimé la menace des coronavirus. Malgré les avertissements clairs, persistants et très bruyants de nombre de ceux qui ont combattu le SRAS et le MERS de près, les financements se sont taris. Le développement de médicaments prometteurs contre le SRAS et le MERS, qui auraient pu être actifs contre le SRAS-CoV-2 également, est resté inachevé par manque d’argent.

Avec 776 000 morts et 22 millions d’infectés dans le monde à la mi-août, nous avons toutes les raisons d’accélérer le financement. Les États-Unis ont rapidement ouvert les robinets de financement au printemps dernier pour la recherche afin d’accélérer les découvertes de vaccins et de médicaments. Mais cela sera-t-il suffisant ?

La crise du VIH nous a appris qu’il était important d’avoir des pipelines de recherche déjà établis. La recherche sur le cancer dans les années 1950, 1960 et 1970 a jeté les bases des études sur le VIH/sida. Le gouvernement a répondu aux préoccupations du public en augmentant fortement le financement fédéral de la recherche sur le cancer au cours de ces décennies. Ces efforts ont culminé avec l’approbation par le Congrès de la loi nationale sur le cancer du président Richard Nixon en 1971. Cet engagement de 1,6 milliard de dollars pour la recherche sur le cancer, soit l’équivalent de 10 milliards de dollars en argent d’aujourd’hui, a permis de construire la science dont nous avions besoin pour identifier et comprendre le VIH dans les années 1980, même si, bien sûr, personne ne savait que ce gain était à venir.

Dans les années 1980, l’administration Reagan ne voulait pas parler du sida ou engager beaucoup de fonds publics dans la recherche sur le VIH. La première fois que le président Ronald Reagan a prononcé un grand discours sur le sida, c’était en 1987. Au cours de sa première administration, les fonds alloués à la recherche sur le VIH étaient rares ; peu de scientifiques étaient prêts à miser leur carrière sur le décryptage de la biologie moléculaire. Pourtant, lorsque la nouvelle est tombée que l’acteur Rock Hudson était gravement malade du sida, Ted Stevens, le whip républicain du Sénat, s’est joint au sénateur démocrate Ted Kennedy, à l’actrice Elizabeth Taylor, à moi-même et à quelques autres personnes pour mener une campagne efficace visant à ajouter 320 millions de dollars au budget de l’exercice 1986 pour la recherche sur le sida. Barry Goldwater, Jesse Helms et John Warner, leaders républicains au Sénat, nous ont soutenus. L’argent a coulé à flots et des scientifiques exceptionnels se sont engagés. J’ai aidé à concevoir ce premier programme de recherche sur le sida financé par le Congrès avec Anthony Fauci, le médecin qui dirige aujourd’hui la lutte de notre pays contre le COVID-19. (Et s’il y a une personne dans le monde qui a apporté la plus grande contribution à la prévention et au traitement du SIDA, c’est bien Fauci.)

Une différence entre les années 1980 et aujourd’hui est que les membres républicains du Congrès étaient plus disposés à tenir tête au président et au personnel de la Maison Blanche lorsqu’ils ne prenaient pas les mesures nécessaires pour combattre une maladie mondiale. Par exemple, M. Stevens a décidé qu’il était de son devoir de protéger autant que possible l’armée américaine et les autres branches de l’armée et des services secrets contre l’infection par le VIH. Il a aidé à déplacer 55 millions de dollars dans le budget de la défense, en les désignant pour le dépistage du VIH/SIDA chez les recrues.

Notre ensemble d’outils pour la recherche virale et pharmaceutique s’est énormément amélioré au cours des 36 dernières années depuis la découverte du VIH. C’est l’une des raisons pour lesquelles je suis convaincu que nous disposerons de médicaments antiviraux efficaces pour traiter les infections à COVID-19 d’ici l’année prochaine, si ce n’est plus tôt. Ce qui nous prenait cinq ou dix ans dans les années 1980 et 1990 peut maintenant être réalisé en cinq ou dix mois. Nous pouvons identifier et synthétiser rapidement des produits chimiques pour prédire quels médicaments seront efficaces. Nous pouvons utiliser la microscopie cryoélectronique pour sonder les structures des virus et simuler les interactions molécule par molécule en quelques semaines, ce qui prenait auparavant des années. La leçon à tirer est de ne jamais baisser la garde lorsqu’il s’agit de financer la recherche antivirale. Nous n’aurions aucun espoir de vaincre le COVID-19 si ce n’était des acquis de la biologie moléculaire obtenus lors des précédentes batailles contre les virus. Ce que nous apprenons cette fois-ci nous aidera lors de la prochaine pandémie, mais nous devons continuer à faire rentrer de l’argent.

Un saut dans l’obscurité

En novembre 2019, j’ai passé plusieurs jours à Wuhan, en Chine, pour présider une réunion du Sommet États-Unis-Chine sur la santé. La principale préoccupation de notre groupe, qui se profile au milieu de la guerre commerciale entre les États-Unis et la Chine, était la menace de restrictions sur le partage des découvertes de la recherche. Sinon, ce fut un moment agréable dans une ville magnifique.

Des semaines plus tard, de retour chez moi à New York, je n’arrivais pas à me débarrasser d’une infection persistante par un virus du rhume que j’avais contracté lors du voyage à Wuhan. (J’ai plus tard été testé négatif pour les anticorps COVID-19, mais ce résultat n’est pas définitif). Le responsable de ma fondation en Chine m’a appelé un jour avec une terrible nouvelle. Trois de ses grands-parents étaient morts d’un étrange virus. “Tous ceux qui l’attrapent sont vraiment malades”, m’a dit mon collègue, âgé d’une trentaine d’années. “Tout est fermé. Je ne peux même pas aller à l’enterrement de mes grands-parents.”

Quelques semaines plus tard, j’ai reçu un compte-rendu de première main très vivant de l’agressivité avec laquelle la Chine affrontait l’épidémie de la part d’un autre collègue qui venait de sortir de 14 jours d’isolement dans un hôtel de quarantaine. Il m’a expliqué que lorsqu’une personne à l’arrière de son vol entre Francfort, en Allemagne, et Shanghai a été testée positive au coronavirus, des traceurs de contact ont appelé mon ami quelques jours plus tard et lui ont ordonné de se mettre en isolement. Son seul contact humain était alors avec des inspecteurs vêtus de matières dangereuses qui venaient quotidiennement désinfecter sa chambre et déposer ses repas.

Nous commençons tout juste à entrevoir quel pourrait être le bilan à long terme du COVID-19. C’est un nouveau virus, donc nous n’aurons une idée plus claire qu’après quelques années, mais nous savons qu’il sera très élevé. Nous avons à peine effleuré la surface de la biologie moléculaire des coronavirus. Quelle histoire nos enfants et petits-enfants raconteront-ils sur nos réussites en tant que scientifiques et en tant que société, et sur nos échecs, pour contenir cette pandémie – la pire à laquelle nous ayons été confrontés depuis 100 ans ?

La science s’élance dans l’obscurité, à la limite même de la connaissance humaine. C’est là que nous commençons, comme si nous étions au fond d’une grotte, à ébrécher un mur de pierre dure. Vous ne savez pas ce que vous trouverez de l’autre côté. Certaines personnes travaillent toute leur vie, pour finalement accumuler un tas de flocons. Il se peut que nous soyons confrontés à une pandémie de longue durée, ou que nous ayons la chance de disposer rapidement de traitements et de vaccins efficaces. Mais nous sommes déjà passés par là, face à un ennemi viral inconnu, et nous pouvons nous appuyer sur les leçons que nous avons tirées. Ce n’est pas la première et ce ne sera pas la dernière épidémie mondiale.