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Bat-man disease transmission: zoonotic pathogens from wildlife reservoirs to human populations

Bats are recognized as important reservoirs of different families of viruses, most of which are emerging as human pathogens, such as Ebola and Marburg viruses, Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) and Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronaviruses. Più di 200 virus sono stati associati ai pipistrelli, e quasi tutti sono virus a RNA, probabilmente a causa della loro grande capacità di adattarsi alle mutevoli condizioni ambientali attraverso una maggiore variabilità genetica.3,9 Infatti, i virus a RNA hanno tassi di mutazione più elevati rispetto ai virus a DNA, poiché le polimerasi virali a RNA mancano di attività di correzione. Inoltre, i virus a RNA con genomi segmentati hanno la capacità di modificare il loro genoma attraverso il riassortimento genetico (per esempio, gli Orthomyxovirus). Di seguito riportiamo alcuni esempi di malattie infettive umane associate ai virus dei pipistrelli.

Rhabdoviridae

Rhabdoviridae contiene sei generi, tra cui Lyssavirus, il più importante virus associato ai pipistrelli. Almeno 14 specie del genere Lyssavirus possono essere rilevate nei pipistrelli, che sono considerati gli ospiti ancestrali per questi virus. I Lyssavirus si trovano in tutto il mondo e possono essere classificati utilizzando diversi criteri, come la distanza genetica, i modelli antigenici, la distribuzione geografica e la gamma di ospiti.10,11 Il caratteristico virus a forma di proiettile, trasmesso all’uomo attraverso il morso di animali infetti, causa una malattia encefalitica acuta e spesso fatale.

La prima segnalazione di una trasmissione di una malattia virale dai pipistrelli all’uomo risale al 1911 e riguardava il virus della rabbia (RABV) appartenente al genere Lyssavirus.12 Carini12 suggerì un collegamento tra l’infezione da rabbia e i pipistrelli ematofagi, conosciuti come vampiri, in America centrale e meridionale. Alcuni anni dopo, la rabbia è stata rilevata anche in specie di pipistrelli non ematofagi.13 Sebbene il RABV si trovi in tutto il mondo in diversi ospiti terrestri, la sua presenza nei pipistrelli è stata osservata solo nelle Americhe. In Europa, quattro diversi Lyssavirus sono stati isolati dai pipistrelli: European Bat Lyssavirus tipo 1 (EBLV-1) e European Bat Lyssavirus tipo 2 (EBLV-2), Bokeloh Bat Lyssavirus (BBLV) e West Caucasian Bat Virus (WCBV).14 Recentemente, un nuovo Lyssavirus putativo nei pipistrelli, chiamato Lleida Bat Lyssavirus (LLBV), è stato trovato in Spagna.15 Ad oggi, non è stata riportata alcuna esposizione umana a LLBV. EBLV-1, con i sottotipi EBLV-1a e EBLV-1b, è il tipo più isolato in tutta Europa. Inoltre, sono state osservate anche infezioni spillover da EBLV-1 in altri mammiferi.13,14 Il tipo 2 di EBLV è ritenuto meno virulento del tipo 113 e si trova meno frequentemente essendo presente solo in pochi paesi e la contaminazione umana è stata riportata solo in due casi.14 Altri due membri di questa famiglia si trovano nei pipistrelli ma molto meno frequentemente dei precedenti: BBLV isolato in Germania e Francia13,16,17; WCBV isolato una volta nelle montagne del Caucaso ma rilevato anche in Kenya in pipistrelli sieropositivi, suggerendo una maggiore distribuzione geografica.14,18 Australian Bat Lyssavirus (ABLV) è il primo lyssavirus endemico identificato in Australia ed è filogeneticamente correlato a RABV e EBLV1.10,19 ABLV è stato identificato in tutte le specie di volpi volanti sulla massa terrestre dell’Australia. Sono state riportate tre infezioni umane fatali da ABLV. Inoltre, altri virus di questa famiglia rilevati nei pipistrelli sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1 Panoramica degli agenti infettivi associati ai pipistrelli con potenziale zoonotico

Paramyxoviridae

Paramyxoviridae costituiscono una vasta famiglia virale che include patogeni umani e animali. Sono stati riconosciuti diversi paramyxovirus trasmessi dai pipistrelli, come il virus parainfluenzale di tipo 2, i virus Mapuera, Menangle e Tioman e due agenti infettivi di malattie emergenti, come i virus Nipah e Hendra.20 I virus Nipah e Hendra, classificati nel genere Henipavirus, sono in grado di causare malattie gravi e potenzialmente mortali negli esseri umani.20 I pipistrelli del genere Pteropus sono i comuni ospiti serbatoio dei virus Nipah e Hendra.20

Il virus Nipah (NiV) è emerso per la prima volta nel 1998 in Malesia, causando un’epidemia di malattia respiratoria ed encefalite nei maiali.21 La trasmissione da maiale a uomo del virus Nipah – associata a una grave encefalite febbrile – è stata descritta e si è pensato che avvenisse attraverso lo stretto contatto con animali infetti. Anche se poco comune, è stata descritta anche la trasmissione del virus da uomo a uomo.21 In altri due focolai in Bangladesh e India, non è stato identificato un ospite animale intermedio, suggerendo trasmissioni da pipistrello a uomo e da uomo a uomo.

Il virus HeV (HeV) causa una malattia respiratoria fatale sia nell’uomo che nel cavallo.20,22 In Australia si sono verificati diversi focolai di HeV. Il cavallo è l’ospite intermedio e il virus viene probabilmente trasmesso attraverso l’ingestione di mangime, pascolo o acqua contaminati da urina, saliva e feci di pipistrelli infetti. La trasmissione da cavallo a uomo si verifica quando c’è uno stretto contatto con gli animali malati.20 Ad oggi, la trasmissione da uomo a uomo non è stata osservata.

Coronaviridae

I coronavirus (CoV) prima dello scoppio della SARS erano conosciuti solo come la seconda causa del raffreddore comune dopo i rinvirus. Almeno quattro specie diverse possono causare lievi infezioni autolimitanti del tratto respiratorio superiore nell’uomo: gli alfacoronavirus HCoV-229E e HCoV-NL63, e i betacoronavirus HCoV-HKU1 e HCoV-OC43. Più recentemente, sono stati identificati altri due CoV umani patogeni: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) e Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV).23 SARS-CoV è stato identificato per la prima volta in Cina nel febbraio 2003, e 4 mesi dopo, >8000 casi erano stati riportati con circa 800 morti in 27 diversi paesi del mondo.24 SARS-CoV ha un’ampia gamma di ospiti ed è associato all’industria della carne selvatica. La storia naturale del virus coinvolge i pipistrelli come ospiti primari che poi lo trasmettono agli ospiti intermedi amplificatori – come zibetti delle maschere e cani procioni – che poi potrebbero diffonderlo agli esseri umani.23,25 La trasmissione da uomo a uomo segue e può portare a un gran numero di pazienti infetti ed è considerata la principale via di trasmissione nelle epidemie su larga scala.9

MERS-CoV è filogeneticamente correlato a SARS-CoV e condivide con SARS-CoV l’origine nei pipistrelli.23,26,27 Diversi CoV sono stati identificati in specie di pipistrelli insettivori e frugivori in vari paesi, indicando che i pipistrelli possono rappresentare un importante serbatoio di questi virus.23 Il MERS-CoV è stato identificato per la prima volta in Arabia Saudita nel 2012 e si è poi diffuso in altri paesi causando centinaia di morti.26,28 Le caratteristiche cliniche del MERS-CoV sono simili al SARS-CoV, sebbene questo virus sia stato anche associato a diverse manifestazioni extrapolmonari, come gravi complicazioni renali. Studi recenti hanno indicato che i cammelli dromedari possono essere ospiti intermedi e fonte potenziale del virus per l’uomo.26,29 Inoltre, è stata descritta la prima infezione sperimentale di pipistrelli con MERS-CoV. Il virus mantiene la capacità di replicarsi nell’ospite senza segni clinici di malattia, supportando l’ipotesi generale che i pipistrelli siano il serbatoio ancestrale del MERS-CoV.30 È stata anche riportata la trasmissione da uomo a uomo. Sulla base dei dati epidemiologici, sia la trasmissione da animale a uomo che quella da uomo a uomo sono considerate elementi importanti nell’epidemia di MERS.26

Filoviridae

Ebolavirus e Marburgvirus sono due generi della famiglia Filoviridae, responsabili di malattie febbrili emorragiche gravi, spesso mortali, nell’uomo e in altri primati.31 Il primo rapporto sul Marburgvirus risale al 196732 in lavoratori di laboratorio tedeschi a Marburg che lo contattarono da scimmie africane importate dall’Uganda. Nel 1976, un virus con caratteristiche simili ma immunologicamente distinto fu isolato nel nord della Repubblica Democratica del Congo e fu chiamato Ebolavirus.32 Entrambi i virus hanno generato diverse epidemie negli anni passati.31 Recentemente, nel 2014, la più grande epidemia di Ebola mai registrata è iniziata in Africa occidentale e ha colpito diversi paesi con >10 000 casi confermati e migliaia di morti (Fonte CDC Atlanta, USA: 2014 Ebola outbreak in West Africa, aggiornato al 22 settembre 2015). I serbatoi naturali del Marburgvirus e dell’Ebolavirus sono sia specie di pipistrelli frutticoli che insettivori, indicando che questi filovirus sono parassiti multihost.31,33 Il virus viene trasmesso all’uomo attraverso il contatto con fluidi corporei – principalmente sangue e feci – e corpi morti di pipistrelli infetti. Anche altri animali, come scimmie e scimmie, possono sviluppare la malattia e a loro volta trasmetterla all’uomo. Le epidemie sono solitamente una conseguenza della trasmissione del virus da uomo a uomo (Figura 3).

Figura 3
figura3

Rappresentazione schematica della trasmissione del virus Ebola. I pipistrelli sono la fonte potenziale del virus. I pipistrelli infetti possono direttamente o attraverso ospiti intermedi diffondere l’infezione agli esseri umani. La trasmissione da uomo a uomo può quindi provocare epidemie.

Una terza specie di filovirus del nuovo genere Cuevavirus, chiamata virus Lloviu, è stata recentemente individuata nei pipistrelli insettivori in Spagna.34 Il virus Lloviu, geneticamente distinto dagli altri, è il primo filovirus rilevato in Europa che non è stato importato dall’Africa. A differenza delle altre due specie, questo virus può essere virulento nei pipistrelli.34 Poiché questo virus non è stato ancora isolato, la sua capacità di infettare altre cellule di mammiferi o di causare malattie negli esseri umani rimane da determinare.

Orthomyxoviridae

Orthomyxoviridae sono virus RNA segmentati avvolti che comprendono cinque generi di cui il virus dell’influenza A è l’agente patogeno più preponderante negli esseri umani. Provoca infezioni del tratto respiratorio, con conseguente malattia da moderata a grave e occasionalmente la morte. I virus A dell’influenza sono divisi in sottotipi sulla base di due glicoproteine di superficie, cioè l’emoagglutinina (H) e la neuraminidasi (N). Il virus A dell’influenza è un virus promiscuo non comune con un’ampia gamma di ospiti, compresi gli esseri umani, i maiali e gli uccelli. Recentemente, due nuovi sottotipi evolutivamente distinti da tutti gli altri – H17N10 e H18N11 – sono stati individuati in diverse specie di pipistrelli della frutta in America centrale e meridionale.35,36 E’ stato osservato che, sebbene il sottotipo H17N10 sia filogeneticamente separato da tutti gli altri sottotipi, il genoma del virus e’ compatibile con lo scambio genetico con virus A dell’influenza umana, suggerendo una potenziale capacita’ di riassortimento tra sottotipi e la conseguente capacita’ di generare forme ibride altamente patogeniche.35 Più recentemente, prove sierologiche di sottotipi di virus dell’influenza A diversi da H17N10 e H18N11 sono state riportate in pipistrelli frugivori africani.37 In particolare, è stato riscontrato un tasso di rilevamento anticorpale di circa il 30% contro il sottotipo aviario H9 noto per causare infezioni negli esseri umani in tutto il mondo.38 Questi dati, sebbene preliminari, suggeriscono che i pipistrelli potrebbero rappresentare portatori asintomatici di virus A dell’influenza nei mammiferi.37 Quindi, come per altri patogeni, i pipistrelli possono rappresentare un considerevole serbatoio per questi virus.

Bunyaviridae

Il genere Hantavirus (dal fiume Hantan in Corea del Sud) è costituito da diversi virus RNA segmentati emergenti che possono causare infezioni umane, comprese malattie gravi e letali come la febbre emorragica con sindrome renale e la sindrome cardiopolmonare da hantavirus.39,40 I roditori sono stati a lungo ritenuti i principali serbatoi di hantavirus; tuttavia, è stata riportata una gamma più ampia di ospiti mammiferi, compresi i pipistrelli insettivori.39,40 La storia evolutiva di questo genere è caratterizzata da una trasmissione interspecifica relativamente frequente che è anche considerata una forza importante nella sua evoluzione. Il primo hantavirus isolato dai pipistrelli fu il virus Hantaan, l’agente eziologico della febbre emorragica con sindrome renale.41 Successivamente, gli hantavirus sono stati identificati in altre specie di pipistrelli, ma fino ad oggi, tuttavia, non è stata osservata alcuna trasmissione di hantavirus da pipistrello a uomo.39

Reoviridae

Gli orthoreovirus dei mammiferi del genere Orthoreovirus possono causare da lievi malattie respiratorie o gastrointestinali a malattie gravi, comprese encefalite e diarrea. Il virus è presente in diversi sierotipi in tutto il mondo ed è stato isolato da diversi mammiferi, compreso l’uomo.42 Gli orthoreovirus dei mammiferi sono stati isolati anche in diverse specie di pipistrelli, suggerendo un’ampia distribuzione del virus in questi animali.42,43,44 Diverse prove suggeriscono che i pipistrelli possono agire come serbatoio naturale di questi virus.42 Sebbene gli orthoreovirus di origine pipistrello siano stati isolati da pazienti umani, il potenziale zoonotico di questi virus non è ancora chiaro.43,44,45

Altri virus

Diversi altri virus dei mammiferi sono stati individuati nei pipistrelli per i quali il potenziale zoonotico o la gamma di ospiti non è chiara.9,46-48 Un esempio sono i Poxvirus – importanti agenti infettivi sia per l’uomo che per gli animali e capaci di infettare diverse specie di ospiti e di indurre infezioni interspecie che sono stati recentemente identificati anche nei pipistrelli.49 Un altro esempio è il virus della dengue, un virus trasmesso dagli artropodi appartenente al genere Flavivirus (Flaviviridae) che include diversi patogeni umani rilevanti associati a encefaliti e febbri emorragiche. Nonostante il fatto che i Flaviviridae siano il secondo virus più frequente trovato nei pipistrelli e che il virus Dengue sia stato descritto in diverse specie di pipistrelli in tutto il mondo, il ruolo di questi animali nella dinamica della diffusione virale rimane insufficientemente compreso.50