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Come sono fatti i ricordi umani

Cos’è un ricordo? Nel 1904 il biologo tedesco Richard Semon ha avuto l’idea di una traccia di memoria tenuta insieme dalla connessione di un gruppo discreto di cellule cerebrali. Chiamò questo circuito fisico immaginario un engram. Gli engram hanno continuato ad avere una vita robusta nella fantascienza e in Scientology.

Ma per quanto riguarda la prova della loro esistenza nel cervello, bisognava aspettare lo sviluppo di pinzette attivate dalla luce per sezionare i circuiti sottili. Impiegando queste cosiddette pinzette “optogenetiche” nel 2012, il laboratorio di Susumu Tonegawa al MIT ha mostrato per la prima volta che un engramma era reale.

Ora in un documento pubblicato su Science lo scorso aprile, lo stesso gruppo ha rivelato i dettagli di come gli engrammi sono fatti in una parte del cervello, l’ippocampo, e poi caricati per la memorizzazione nella corteccia, lo strato più esterno.

Scoprendo questi dettagli dell’immagazzinamento della memoria si aprono le porte per trovare nuovi modi per modificare la memoria quando questa fallisce o diventa iperattiva.

La prima prova sperimentale di come i ricordi umani sono formati e immagazzinati risale appena al 1953.

“In linea di principio questo studio mostra come potremmo trattare queste cellule che diventano iperattive nel PTSD”, dice Pankaj Sah, direttore del Queensland Brain Institute. “Per certi versi è una sorpresa scoprire che questi ricordi molto completi possono essere così discreti.”

La prima prova sperimentale di come i ricordi umani sono formati e immagazzinati risale al 1953. È quando il 27enne americano Henry Molaison si fece rimuovere gli ippocampi per curare le sue crisi. Con orrore dei suoi chirurghi, l’operazione distrusse anche la sua capacità di creare nuovi ricordi. Eppure i suoi vecchi ricordi stavano bene.

L’esperimento involontario ha rivelato che l’ippocampo è necessario per tessere nuovi ricordi – in particolare i ricordi “episodici” ricchi di contesto fatti ogni giorno, come quello che hai visto quando hai portato a spasso il cane nel parco questa mattina.

Questi ricordi dettagliati non sono memorizzati nell’ippocampo, però. Col tempo vengono trasferiti nell’involucro esterno del cervello, la corteccia. Lo sappiamo dai pazienti che, quando queste parti del loro cervello sono state stimolate elettricamente, richiamano particolari ricordi. {Il caricamento di questi ricordi generalmente implica la compressione delle informazioni, un po’ come il modo in cui comprimiamo i file del computer per l’archiviazione a lungo termine. Si credeva anche che avvenisse in diversi giorni.

Questo quadro a grana grossa era in gran parte come stavano le cose fino a cinque anni fa. È stato allora che il laboratorio di Tonegawa, una collaborazione tra il giapponese RIKEN Brain Science Institute e il MIT, ha ridotto in pratica un paio di idee quasi mitiche utilizzando una tecnologia all’avanguardia nota come optogenetica. Una delle idee era quella dell’engramma di Semon. Un ricordo, ha postulato, lascerebbe una traccia fisica nel cervello; e il cervello, quando stimolato, riprodurrebbe il ricordo.

Semon ha proposto questa idea decenni prima che i ricercatori capissero che i neuroni inviano segnali tramite impulsi elettrici. Da allora i ricercatori hanno decodificato gran parte della segnalazione elettrica che passa tra i neuroni; e hanno mostrato come l’apprendimento e la memoria corrispondano al rafforzamento delle connessioni, o sinapsi, tra i singoli neuroni.

Nessuno era mai stato in grado di abbinare un particolare insieme di neuroni nel cervello a un particolare ricordo. Nel 1999 Francis Crick, un premio Nobel che ha rivolto il suo talento a svelare i misteri del cervello, pensò che, per fare progressi, si sarebbero potuti utilizzare impulsi di luce per attivare singoli neuroni in un animale vivo.

“Questo sembra piuttosto inverosimile”, ha scritto, “ma è concepibile che i biologi molecolari potrebbero ingegnerizzare un particolare tipo di cellula per essere sensibile alla luce”. Solo sei anni dopo i neuroscienziati di Stanford Edward Boyden e Karl Deisseroth, con loro grande sorpresa, l’hanno reso una realtà con il loro lavoro pionieristico in optogenetica. Hanno cooptato un interruttore di luce utilizzato dalle alghe verdi – la proteina channelrhodopsin.

Quando viene colpita dalla luce blu, la proteina apre un poro, permettendo agli ioni caricati positivamente di fluire attraverso la membrana cellulare. Questo flusso di corrente segnala alla flagella all’estremità opposta della cellula algale di battere, spingendola verso la luce.

I ricercatori hanno scoperto di poter inserire un singolo gene channelrhodopsin in singoli neuroni usando un virus infettivo come corriere. Si sono anche assicurati che solo le cellule che avevano recentemente fatto una memoria producessero il gene dell’interruttore della luce; le cellule che fanno memoria producono una proteina chiamata c-fos, quindi il gene è stato ingegnerizzato per essere fatto solo nelle cellule che producono c-fos.

Nel 2012, il gruppo di Tonegawa ha usato questa tecnica optogenetica per dimostrare l’esistenza di un engramma della paura. Un topo è stato messo in una scatola con modelli di pareti e texture del pavimento distinti. Ogni volta che veniva messo in quella scatola, riceveva una scossa elettrica. Successivamente, il solo fatto di metterlo nella scatola delle scosse era sufficiente a farlo rabbrividire.

I ricercatori hanno anche identificato un gruppo di cellule nell’ippocampo che fanno attivamente l’interruttore della luce, la pistola fumante che indica che quelle cellule erano state coinvolte nella creazione di un ricordo.

Per dimostrare che era così, gli scienziati hanno fatto passare una fibra ottica attraverso il cervello fino all’ippocampo per colpire queste cellule. Quando hanno colpito l’ippocampo con lampi ritmici di luce blu, il topo si è bloccato come se stesse rivivendo il ricordo di essere stato messo nella scatola dello shock. Era la prima prova di un engram – un insieme di poche centinaia di cellule che, quando stimolate, riproducevano il ricordo.

In questo nuovo studio, i ricercatori hanno voluto vedere cosa è successo all’engram dell’ippocampo nei topi nel tempo. Altri studi avevano suggerito che si trattava di una piccola zona particolare della corteccia – la corteccia prefrontale – dove i ricordi della paura sembravano essere memorizzati. Così i ricercatori hanno infettato le cellule della corteccia prefrontale con il virus contenente l’interruttore della luce.

Hanno trovato qualcosa di curioso. Come prima, una volta che i topi imparavano a temere la stanza dello shock, il ricordo poteva essere riprodotto dirigendo lampi di luce all’ippocampo. La sorpresa era che il ricordo poteva anche essere provocato da luci lampeggianti sulle cellule della corteccia prefrontale. Così l’engramma, a quanto pare, è stato caricato simultaneamente nella corteccia prefrontale. “Questo è stato sorprendente”, nota Tonegawa, “perché indicava che la memoria corticale è stata probabilmente creata il primo giorno, e non gradualmente come è stato ipotizzato.”

Tuttavia, quando i topi sono stati messi nella stanza dello shock, a piangere sul ricordo, quelle stesse cellule della corteccia prefrontale erano silenziose (come evidenziato dal controllo dell’attività chimica nel tessuto cerebrale isolato). Fu solo un paio di settimane dopo l’esperienza che le cellule della corteccia prefrontale spararono quando il topo fu posto nella stanza dello shock. Al contrario, l’engramma nell’ippocampo cominciava a svanire.

Quindi, quando si tratta di immagazzinare la memoria a lungo termine, prima viene fatta una copia silenziosa nella corteccia prefrontale; solo gradualmente viene cementata mentre l’engramma ippocampale viene cancellato. Proprio quello che è il cemento a lungo termine, però, rimane da determinare, dice Takashi Kitamura, il primo autore della carta.

Un’altra chiave per cementare la memoria era che la corteccia prefrontale aveva bisogno di ottenere input sia dall’ippocampo e l’amigdala, il centro emotivo del cervello. Quando i ricercatori hanno bloccato gli input neuronali da entrambi (sempre utilizzando interruttori luminosi), la memoria della corteccia non è riuscita a cementarsi.

In che modo queste informazioni potrebbero aiutare le persone? Mentre non possiamo impiantare interruttori luminosi, è tuttavia possibile accendere o spegnere particolari regioni del cervello impiantando sottili elettrodi con una tecnica nota come stimolazione cerebrale profonda, già utilizzata per trattare disturbi come il morbo di Parkinson. Kitamura immagina che un giorno sarà possibile utilizzare una tecnica simile per manipolare gli engrammi nel cervello. “Ma prima dobbiamo mapparli nei topi”.

Vista la velocità di avanzamento di questo campo, l’era della manipolazione dei nostri engrammi potrebbe non essere così lontana.