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Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

Di Roberta Lee, MD, la Dott.ssa Lee è Direttore Medico del Centro per la Salute e la Guarigione, Direttore dell’Educazione Medica Continua, e Co-Direttore della Fellowship in Medicina Integrativa presso il Continuum Center for Health and Healing di Beth Israel; non riporta alcun consulente, azionista, speaker’s bureau, ricerca, o altre relazioni finanziarie con aziende che hanno legami con questo campo di studio.

Kava è un membro della famiglia del pepe (piperacea) che è stato centrale nelle culture delle isole del Pacifico fin da 2.000 anni fa.1 J.G. Forester, un botanico che accompagnava il capitano Cook nei suoi viaggi attraverso il Pacifico, è accreditato come il primo scienziato a descrivere la kava. Dopo averla assaggiata, descrisse la kava con un sapore leggermente pepato e assegnò alla pianta di kava il suo nome latino Piper methysticum, che è vagamente tradotto come pepe inebriante.

L’esatta origine geografica di questa pianta rimane poco chiara ed esistono due ipotesi: La prima suggerisce che la kava è una pianta derivata dall’area del sud-est asiatico e della Nuova Guinea.2 La seconda ipotesi suggerisce che Vanuatu1 sia stata la regione centrale originale da cui la kava si è diffusa nelle aree delle isole melanesiane e del Pacifico. Nel 1886, Lewin, un farmacologo tedesco che studiava le piante psicoattive, caratterizzò la kava come un ipnotico sulla base dei suoi effetti farmacologici.3

Testi etnobotanici e antropologici hanno documentato molte diverse ed elaborate cerimonie per l’uso della kava nelle numerose isole del Pacifico dove è stata coltivata. Forse i fatti etnobotanici più intriganti che circondano il suo uso sono i mezzi con cui è stata servita nel Pacifico. Sono stati descritti due metodi: Il primo metodo, che era ampiamente praticato a Tonga e Samoa, è identificato come il “metodo tongano” e prevede che giovani uomini o donne mastichino la radice prima di immergerla in acqua, seguita dalla decantazione (versamento delicato senza disturbare il sedimento) e dal servizio ad altri – questo metodo non è più in uso a causa di problemi di salute pubblica.4 Il secondo metodo, spesso indicato come il “metodo Fiji”, prevede la battitura meccanica e la polverizzazione della radice con successiva diluizione in acqua.4 Il secondo metodo è oggi ampiamente in uso in molte isole.

Gli usi medici tradizionali di questa pianta erano ampi e includevano il trattamento di: infiammazioni del sistema urogenitale, gonorrea, problemi mestruali, emicrania, brividi, prolasso vaginale, reumatismi, condizioni dermatologiche e nervosismo.1 Negli ultimi 150 anni, numerose pubblicazioni scientifiche sull’attività chimica e farmacologica della kava ci hanno dato maggiore chiarezza e comprensione del valore farmacologico di questa pianta.

Negli ultimi 20 anni la kava ha guadagnato un’enorme popolarità come trattamento erboristico per l’ansia, il nervosismo, l’insonnia, lo stress, l’astinenza da benzodiazepine e l’ansia della menopausa. Nel 1998, la kava era al quinto posto nel mercato nordamericano delle vendite di prodotti botanici.5 Tuttavia, il suo uso e le sue vendite sono rapidamente diminuite a partire dall’autunno del 2001, dopo che sono emerse crescenti segnalazioni di epatotossicità in associazione al suo uso. Alla fine del 2001, le autorità sanitarie pubbliche in Germania hanno iniziato una nuova valutazione del rapporto beneficio-rischio della kava. Questo ha portato al ritiro dell’autorizzazione per i prodotti a base di kava da parte delle autorità sanitarie tedesche. Molte altre autorità sanitarie pubbliche in Europa, compresa la Svizzera, e altri paesi del mondo hanno seguito l’esempio della Germania.6 Oggi, esistono severe avvertenze nei paesi in cui la vendita di kava è autorizzata, smorzando l’uso pubblico e professionale di questo prodotto botanico.

Descrizione

P. methysticum è una perenne a crescita lenta. Quando viene coltivata, la pianta viene raccolta quando raggiunge 2-3 anni di età o 2-2,5 metri di altezza. La kava viene coltivata per il suo portainnesto o ceppo. Il ceppo è una spessa massa tuberosa e nodosa con una frangia di radici laterali. I kavalattoni, i costituenti attivi responsabili delle caratteristiche psicoattive di questa pianta, sono concentrati nelle radici laterali. La propagazione è avvenuta principalmente attraverso la coltivazione umana.

Le radici sono essiccate o pestate fresche per fare una bevanda cerimoniale, o essiccate e polverizzate per fare estratti liquidi o solidi standardizzati, tinture a base di alcol, tè e pomate. Le preparazioni variano nel contenuto di kavalattone a seconda della fonte di kava. Esistono 118 morfotipi di cultivar (varietà di piante) che si chiamano P. methysticum, e ogni morfotipo ha sottili variazioni nelle percentuali di kavalattoni presenti nel portainnesto.

Il metodo di estrazione dei kavalattoni determina anche il contenuto di kavalattoni, poiché questi costituenti sono noti per essere lipofili. Nel 2001, è stato notato che i prodotti di qualità inferiore includono l’uso delle bucce del gambo così come del portainnesto, diluendo la concentrazione dei costituenti attivi e possibilmente contribuendo composti tossici indesiderati.7 Le preparazioni standardizzate sono generalmente estratte a non meno del 30% di kavalattoni negli estratti secchi in polvere o non meno del 50% di kavalattoni negli estratti semisolidi (in pasta).8

Farmacologia

Come è stato notato, l’attività psicoattiva della kava è attribuita a un gruppo di composti noti come kavalattoni (noti anche come kavapironi). Questi composti sono composti da 13 atomi di carbonio, sei dei quali formano un anello benzenico attaccato da un doppio legame a un lattone insaturo. Ci sono 18 kavalattoni identificati nel rizoma, ma sei kavalattoni principali sono accreditati per la maggior parte dell’attività farmacologica: metisticina, dihydromethysticin, kavain, 5,6-dehydrokavain, 5-6,dehydromethysticin, e yangonin. Questi costituenti sono altamente concentrati nelle radici (15%) e diminuiscono al 5% nei gambi basali. Una piccola quantità di alcaloidi è stata identificata nel rizoma in studi precedenti, ma non è stato trovato che faccia parte del rizoma resinoso responsabile delle proprietà psicoattive della kava.9

Anche se i kavalattoni come la kavaina e la metisticina possono essere sintetizzati, i primi studi che valutano gli effetti psicoattivi usando questi singoli composti rivelano che sono meno efficaci fisiologicamente degli estratti grezzi naturali. Così, sembra che i kavalattoni come gruppo abbiano un’attività farmacologica sinergica.10 Altri costituenti identificati nel rizoma includono calconi (flavokavains A, B, e C), un fitosterolo, aminoacidi e minerali tra cui potassio, calcio, magnesio, sodio, alluminio e ferro.8

Gli effetti neurofarmacologici della kava includono analgesia, anestesia, sedazione e iporeflessia.2 Negli studi sugli animali, la kava ha mostrato effetti anticonvulsivi, antispasmodici e di rilassamento muscolare centrale. Sono state riportate anche proprietà antimicotiche.11 Recentemente, studi in vitro hanno riportato anche attività antitrombotica e inibitoria della COX-2.12

Il meccanismo di azione sul sistema nervoso centrale (SNC) non è del tutto chiaro. La kava agisce su diverse aree del SNC. Risultati diversi sono stati riportati in studi in vitro e in vivo, e rimane incerto se la kava si leghi ai recettori GABA.8,13-17 Un possibile effetto di assorbimento della noradrenalina è stato riportato anche per tre kavalattoni.18 L’attivazione dei neuroni dopaminergici mesolimbici con conseguente rilassamento e leggera euforia è stata riportata anche in uno studio sugli animali.19 Sono state riportate ulteriori azioni sul SNC, tra cui l’interazione con i recettori del glutammato,20 la riduzione dei recettori delle monoamine e la riduzione del rilascio dei trasmettitori.21

In alcuni studi, è stato dimostrato che la kava rilassa il muscolo scheletrico attraverso un’azione diretta sulla fibra muscolare senza indurre depressione nervosa centrale.22 La kavain applicata per via topica o iniettata per via sottocutanea ha indotto un’anestesia locale, ma dosi più elevate hanno causato la paralisi dei nervi periferici.23

La kava a dosi terapeutiche non sembra avere effetti sedativi, un potenziale vantaggio di questa alternativa vegetale. Tuttavia, nessun grande studio ha esaminato questo aspetto della kava. Gli studi precedenti sono stati piccoli e criticati per i difetti di metodologia.24

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione orale, l’assorbimento intestinale è estremamente rapido (10 minuti) per la kavaina e la diidrokavaina.1 Al contrario, la metisticina e i suoi diidro-derivati sono assorbiti più lentamente (45 minuti).25 Quando 40 mg/kg di diidrokavain sono stati somministrati per via orale, la metà è stata trovata nelle urine entro 48 ore sotto forma di derivati idrossilati.26 L’assorbimento quantitativo di quattro kavalattoni nel cervello dei topi indica che la kavaina e la diidrokavaina raggiungono la massima concentrazione cerebrale entro cinque minuti, mentre la desmetossi-yangonina e la yangonina entrano nel cervello più lentamente.27 È generalmente riconosciuto che la kavaina e la diidrokavaina sono i due kavalattoni che passano più facilmente la barriera emato-encefalica. I livelli di picco si verificano (per la kavaina) a 1,8 ore con un’emivita di eliminazione di circa 9 ore e un’emivita di distribuzione di 50 minuti.28 Negli animali da test, la DL50 (dose letale necessaria per uccidere il 50% dei soggetti) dei kavalattoni è ritenuta essere circa 300-400 mg/kg.29

Rassegna delle prove

Ansia

Kava è stata valutata in 14 studi clinici randomizzati per l’ansia con la durata del trattamento che va da quattro a 25 settimane. Una meta-analisi di studi randomizzati pubblicata inizialmente nel 2000 e aggiornata nel database Cochrane 200230 e 200331 ha concluso che la kava ha un’efficacia moderata nel trattamento dell’ansia. Nella meta-analisi, sebbene siano stati identificati 14 studi clinici, sette studi sono stati esclusi a causa di una varietà di fattori tra cui la duplicazione dei dati, l’uso concomitante di benzodiazepine o l’uso di un kavalattone isolato. I rimanenti sette studi clinici sono stati valutati e tre sono stati selezionati per l’analisi, per un totale di 198 pazienti. I dati raggruppati dei tre studi che hanno utilizzato una misura di risultato comune, la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), hanno trovato una riduzione significativa del punteggio medio di ansia nel gruppo kava rispetto al placebo, con una differenza media di 9,69 punti (intervallo di confidenza del 95%).30 Nella meta-analisi aggiornata del 2003, 11 studi per un totale di 645 partecipanti sono stati ammessi all’inclusione.31 Sei studi che utilizzavano la scala di valutazione HAM-A come misura di risultato comune hanno dimostrato che la kava era efficace per il trattamento dell’ansia e “relativamente sicura per il trattamento a breve termine (1-24 settimane).”31

Asia in menopausa/perimenopausa

Tre studi clinici randomizzati e controllati con placebo hanno esaminato la kava per l’ansia in perimenopausa e menopausa usando la kava in una dose di 100 mg/d con la terapia ormonale sostitutiva,32 o la kava a 100 mg/d o 200 mg/d e combinata con il calcio.33,34 Tutti e tre gli studi hanno utilizzato l’HAM-A o lo State Trait Anxiety Inventory come strumento di risultato per valutare l’ansia. In ogni studio, la riduzione dell’ansia era più pronunciata nei bracci di trattamento con la kava che in quelli con il placebo.

Sperimentazioni di equivalenza

Sono stati eseguiti diversi studi clinici che hanno confrontato la kava con le benzodiazepine.35-37 In ognuno di questi studi non è stata trovata alcuna differenza significativa nelle misure dell’ansia. Tuttavia, gli studi mancavano di bracci di placebo e le dimensioni del campione dei primi studi erano probabilmente troppo piccole per misurare l’equivalenza. Nel più grande studio multicentrico randomizzato e controllato, 129 pazienti ambulatoriali hanno ricevuto 400 mg di LI 150 (kava), 10 mg di buspirone o 100 mg di opipramolo al giorno per otto settimane. I soggetti sono stati valutati per l’ansia (usando HAM-A), la qualità del sonno, la qualità della vita e il benessere. Circa il 70% è stato classificato come rispondente con una riduzione del 50% sulla scala HAM-A, con il 60% che ha raggiunto la completa remissione.37 Gli autori hanno ritenuto la kava un trattamento ben tollerato che è stato efficace quanto gli agenti farmaceutici impiegati.

In un piccolo (n = 40) studio randomizzato e controllato con placebo, ai pazienti con ansia da benzodiazepine sono state date quantità crescenti di kava (WS 1490) fino a 300 mg al giorno mentre le benzodiazepine venivano ridotte. Gli aggiustamenti della dose sono stati seguiti da tre settimane di monoterapia con kava o placebo. I pazienti sono stati monitorati per l’astinenza da benzodiazepine, il benessere soggettivo e l’ansia. I risultati hanno confermato l’efficacia ansiolitica della kava.38

Problemi di sicurezza irrisolti

In dosi raccomandate per brevi periodi di tempo la kava è stata considerata sicura. Tuttavia, dal 2001, la potenziale epatotossicità della kava è diventata una preoccupazione in quanto più di 30 casi di danni al fegato associati al suo uso sono stati riportati in Europa. In diversi casi, è stato necessario un trapianto di fegato a causa dell’entità del danno epatico. Una valutazione indipendente degli effetti avversi in questi casi è stata intrapresa da un noto esperto nel campo dell’epatotossicologia, Donald Waller, PhD, della University of Illinois di Chicago. Egli ha concluso che “ci sono solo alcuni di questi casi in cui la kava potrebbe essere direttamente associata a danni al fegato. Ognuno di questi casi sembra essere stato una risposta di ipersensibilità o basata sull’idiosincrasia. “39

Al momento della stesura di questo articolo, la FDA ha emesso un avviso ai consumatori, e un certo numero di paesi ha rimosso la kava dal pubblico accesso.6 Non è ancora chiaro quale dose o quale durata di utilizzo sia correlata al danno epatico. Altrettanto poco chiari sono i meccanismi responsabili del danno epatico. Potenziali cause includono il metodo di estrazione della kava che provoca un aumento della proporzione di uno o più costituenti kavalattoni che predispongono alcuni individui al danno epatico, o la contaminazione da alcaloidi.

Una ipotesi coinvolge la presenza di alcaloidi piridinici nella forma dell’alcaloide pipermetistina noto per essere citotossico e presente nel gambo della kava. Dragull et al hanno suggerito che gli steli piuttosto che le radici laterali, la fonte abituale di kava, potrebbero essere stati aggiunti come “contaminante” agli integratori, ma non riconosciuti dalle aziende di integratori alimentari come tali fino a quando i pazienti sono emersi con anomalie del fegato.7

Un’altra ipotesi che spiega la presenza di epatotossicità da kava propone che ci sia un gruppo di pazienti con un polimorfismo che crea un deficit del citocromo P450 2D6 che li rende poveri metabolizzatori dei metaboliti del kavalattone.40 In Europa, esiste una prevalenza del 10% del deficit del citocromo P450 2D6; tuttavia, questo fenomeno non è stato rilevato nelle isole del Pacifico che hanno usato la kava cerimonialmente per centinaia di anni. Pertanto, si ipotizza che i soggetti con questa carenza che assumono integratori sviluppino enzimi epatici elevati perché non sono in grado di disintossicare i metaboliti intermedi che danneggiano il fegato.12 Nelle isole del Pacifico, la kava viene servita come preparazione estratta in acqua, mentre l’estrazione associata agli integratori di kava impiega acetone e alcol come solventi. Gli esperti ritengono che l’uso dell’acetone e dell’alcol come estrattore possa estrarre diversi costituenti della kava e/o proporzioni di kavalattoni, rendendo più vulnerabili i soggetti a rischio di epatotossicità.41,42

Si stima che circa 250 milioni di dosi giornaliere di estratto etanolico di kava siano state ingerite nel decennio precedente con solo due casi di epatotossicità causali e saldamente collegati. Questi casi hanno utilizzato la kava a dosi ben oltre i livelli raccomandati. Sulla base di questi due casi, il tasso di rapporti di eventi avversi (AERs) era di 0,008 AERs per la kava in un milione di dosi giornaliere. Le benzodiazepine, al contrario, hanno un tasso di AERs molto più alto per milione di dosi giornaliere: 0,90 AERs per il bromazepam, 1,23 per l’oxazepam, e 2,12 per il diazepam. Gli autori hanno concluso che cambiare i pazienti dall’uso della kava a quello di una benzodiazepina potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di effetti avversi.43

Guidelines for Use44

La kava dovrebbe essere usata principalmente per l’ansia, e può essere considerata potenzialmente terapeutica per persone con disturbi del sonno legati all’ansia. L’American Botanical Council ha suggerito nel dicembre 2001 che la kava non deve essere assunta per più di un mese senza la supervisione di un professionista.8 Pertanto, la preparazione botanica dovrebbe essere evitata nei pazienti con: malattie epatiche note, uso cronico di alcol, malattia di Parkinson, o uso in pazienti che stanno assumendo benzodiazepine o altri farmaci sedativi. I pazienti in gravidanza o in allattamento non dovrebbero ricevere questo prodotto botanico.

Il dosaggio giornaliero tipico per gli adulti che utilizzano una preparazione standardizzata del 30% di kavalattoni è un dosaggio equivalente a 60-120 mg di kavalattoni o una dose totale di 70-210 mg di kava. La maggior parte degli studi clinici controllati sono basati su tre dosi da 100 mg di un estratto secco standardizzato a 70 mg di kavalattoni o 210 mg di kavalattoni/d. L’inizio della risposta sembra essere di 2-4 settimane, paragonabile alla prescrizione di farmaci ansiolitici.8

C’è grande preoccupazione per l’epatotossicità, come discusso in precedenza. In contrasto con l’uso terapeutico, l’uso cronico pesante di kava è stato associato a disfunzioni renali, anomalie ematologiche, ipertensione polmonare, dermopatia e coreatosi. Queste condizioni sono state citate in rapporti di casi e la relazione causale con la kava non è chiara a causa di molteplici variabili confondenti e/o rapporti incompleti.

Effetti collaterali

Una condizione dermatologica nota come dermopatia da kava, può apparire durante un uso prolungato e pesante. Questa condizione è reversibile dopo la sospensione.45

Sono stati riportati diversi casi di effetti collaterali extrapiramidali46 e l’esacerbazione dei sintomi parkinsoniani47 dopo l’uso per 1-4 giorni. La sedazione è stata riportata aneddoticamente, anche se piccoli studi sull’uomo suggeriscono che la kava non causa danni neurologici-psicologici. L’apatia è stata notata con l’uso a lungo termine.8

L’ipertensione polmonare è stata proposta come meccanismo per la mancanza di respiro in uno studio in cui i forti consumatori aborigeni lamentavano difficoltà respiratorie (69%) rispetto ai non consumatori (25%).8 L’attività antipiastrinica è stata riportata con la kavain, un singolo kavalattone. Sono state segnalate discrasie ematiche in caso di assunzione massiccia nei consumatori aborigeni di kava.48

L’epatotossicità è stata una preoccupazione ed è stata discussa in precedenza. Il disturbo gastrointestinale è stato riportato come un effetto avverso poco frequente in alcuni studi.8

Interazioni farmacologiche

Studi sugli animali hanno riportato un aumento degli effetti sedativi. È stato dimostrato che la kava prolunga l’azione sedativa dell’anestesia. La kava è stata trovata per potenziare alcuni depressori del SNC e per antagonizzare l’effetto della dopamina e provocare effetti extrapiramidali. È stato dimostrato che i costituenti della kava hanno una debole attività inibitoria delle MAO in vitro.

Kavain, un kavalattone isolato, è stato segnalato per avere un’attività antipiastrinica.

Studi preliminari indicano che la kava può inibire più substrati del citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Conclusione

Fino all’ultimo decennio, la kava è stata usata in modo sicuro dagli isolani del Pacifico come bevanda cerimoniale e sociale, servendo come pianta di grande significato sia culturalmente che medicinalmente. In Occidente, abbiamo scoperto che la kava è un’alternativa utile nella gestione dell’ansia, dell’insonnia e della tensione muscolare. Inoltre, bisogna riconoscere che l’analisi dettagliata dei rapporti sull’uso di kava e sull’epatotossicità ha trovato che la complicazione è poco frequente, nonostante l’uso diffuso sia come integratore alimentare che come bevanda preparata tradizionalmente. Ciononostante, i rapporti di epatotossicità che coinvolgono gli integratori di kava giustificano cautela nel raccomandarne l’uso.

Raccomandazione

Chi usa la kava come trattamento alternativo per l’ansia lieve o l’ansia legata alla perimenopausa dovrebbe farlo con cautela. La dose non dovrebbe essere più di una dose equivalente a 60-120 mg/d di kavalattoni. Non deve essere assunto su base giornaliera per più di un mese senza consiglio medico e monitoraggio della funzione epatica. I pazienti devono essere avvisati della potenziale attività sedativa sinergica se combinata con agenti come le benzodiazepine. I pazienti dovrebbero anche essere avvertiti che l’uso di kava può influenzare negativamente la coordinazione motoria quando si guida o si utilizzano macchinari pesanti.

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