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Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

By Roberta Lee, MD, Dr. Lee is Medical Director of the Center for Health and Healing, Director of Continuing Medical Education, and the Fellowship in Integrative Medicine at Beth Israel’s Continuum Center for Health and Healing; She reports no consultant, stockholder, speaker’s bureau, research or other financial relationships with companies having ties of this field of study.は、この研究分野に関連する企業と、コンサルタント、株主、講演依頼、研究、またはその他の金銭的関係を報告するものです。

カバはコショウ科(piperacea)の植物で、2000年も前から太平洋諸島の文化の中心的な存在でした1。 キャプテン・クックの太平洋航海に同行した植物学者、J.G.フォレスターは、カバについて説明した最初の科学者とされています。 この植物の正確な地理的起源はまだ不明であり、2つの仮説が存在します。 1つは、カバは東南アジアやニューギニア地域に由来する植物であるというものです2。2つ目の仮説は、バヌアツ1が元の中心地となり、そこからメラネシアや太平洋諸島地域にカバが広まったというものです。 1886年、精神活性植物を研究していたドイツの薬理学者Lewinは、その薬理効果からカバを催眠薬として特徴づけました3

民族植物学および人類学のテキストには、カバが栽培されている多くの太平洋諸島の間でカバを使用するための多くの異なる手の込んだ儀式が記録されています。 おそらく、その使用に関する最も興味深い民族植物学的事実は、太平洋でそれが提供されてきた手段である。 2つの方法が報告されている。 トンガとサモアで広く行われていた最初の方法は、「トンガ方式」と呼ばれ、若い男性または女性が水に浸す前に根を咀嚼し、その後デカンテーション(沈殿物を邪魔しないように静かに注ぐ)して他の人に提供するものである。

この植物の伝統的な医療用途は広範囲にわたり、泌尿器系の炎症、淋病、月経の問題、片頭痛、悪寒、膣脱、リウマチ、皮膚疾患、神経質などの治療が含まれていました1。 9981>

過去20年間、カバは不安、神経質、不眠、ストレス、ベンゾジアゼピン系離脱、更年期の不安に対するハーブ治療として絶大な人気を得てきました。 しかし、2001年秋以降、カバの使用に関連した肝毒性の報告が相次ぎ、カバの使用と売上は急速に減少しました。 2001年末には、ドイツの保健当局がカバの有用性と危険性の評価を新たに開始しました。 その結果、ドイツ保健当局がカバ製品の医薬品認可を取り消すことになりました。 6 今日、カバの販売が許可されている国では厳しい警告が存在し、この植物性製品の一般および専門家による使用を抑制しています。 栽培する場合は、2~3年、高さ2~2.5mになると収穫されます。 カヴァはその根株や切り株のために栽培されます。 切り株は太い塊状で節があり、側根がふちどられている。 この植物の精神作用の原因となる活性成分Kavalactonesは、側根に集中している。

根は乾燥させるか新しく叩いて儀式用の飲料にするか、乾燥させて粉砕し、標準化した液体または固体エキス、アルコールベースのチンキ剤、お茶、軟膏にする。 製剤はカバの産地によってカバラクトンの含有量が異なる。 P. methysticumと呼ばれる栽培形態(植物の品種)は118種類存在し、それぞれの形態は根株に存在するカバラクトンの割合に微妙な違いがあります。

カバラクトンの抽出方法も、これらの成分が親油性であることが知られているので、カバラクトンの含有量を決定しています。 2001年には、品質の劣る製品では、根幹だけでなく茎の皮も使用されており、有効成分の濃度が薄まり、不要な毒性化合物が寄与している可能性が指摘された7。 8

薬理学

前述のように、カバの精神活性はカバラクトン(カバピロンとしても知られる)として知られる化合物群に起因する。 これらの化合物は13個の炭素原子からなり、そのうちの6個は不飽和ラクトンに二重結合で結合したベンゼン環を形成しています。 根茎には18種のカバラクトンが確認されているが、薬理活性の大部分を占めるのは、メチスチン、ジヒドロメチスチン、カバイン、5,6-デヒドロカバイン、5-6,デヒドロメチスチン、ヤンゴニンの主要6種のカバラクトンであるとされている。 これらの成分は根に非常に多く(15%)、基部の茎では5%に減少する。 以前の研究で根茎に少量のアルカロイドが確認されたが、カバの精神活性の原因となる樹脂状の根茎の一部とは判明していない9

カバインやメチスチシンなどのカバラクトンは合成できるが、これらの特異な化合物を用いて精神活性効果を評価した初期の研究では、天然生エキスより生理的効果が低いことが判明した。 10 その他、根茎にはカルコン類(フラボカバンA、B、C)、フィトステロール、アミノ酸、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、アルミニウム、鉄などのミネラルが含まれていることが確認されている8。

カバの神経薬理作用としては、鎮痛、麻酔、鎮静、反射減退などが報告されています。2 動物実験では、カバは抗痙攣、抗痙攣、中枢性筋弛緩作用を示しました。 また、抗真菌作用も報告されています。11 最近では、in vitroの研究で抗血栓作用やCOX-2阻害作用も報告されています。12

中枢神経系(CNS)への作用のメカニズムは完全に解明されているわけではありません。 カヴァはCNSのいくつかの領域に作用する。 18 中脳辺縁系ドーパミン作動性ニューロンの活性化により、リラックスとわずかな多幸感をもたらすことも動物試験で報告されています。

いくつかの研究では、カバは中枢神経抑制を誘導することなく、筋線維への直接作用により骨格筋を弛緩させることが示されている22。カバを局所的に適用または皮下注射すると局所麻酔を誘導することが判明したが、高用量では末梢神経の麻痺を起こした23

治療用量でのカバには鎮静効果がないようだが、この植物性代替物の潜在的な利点である。 しかし、カバのこの側面を調べた大規模な試験はない。 9981>

薬物動態

経口投与後、カバインおよびジヒドロカバインの腸管吸収は極めて速い(10分)。 一方、メチスチシンおよびそのジヒドロ誘導体はよりゆっくりと吸収される(45分)25。ジヒドロカバイン40mg/kgを経口投与した場合、48時間以内にその半分が水酸化誘導体の形で尿中に検出された26。 カヴァインとジヒドロカヴァインは血液脳関門を最も容易に通過する2つのカヴァラクトンであることが一般に知られている27。 動物実験では、LD50(被験者の50%を殺すのに必要な致死量)は約300-400 mg/kgとされている29。

証拠のレビュー

不安

カバは、治療の期間が4週間から25週間の範囲で、不安に対する14のランダム化臨床試験で評価されている。 2000年に最初に発表され、Cochrane Database 200230および200331で更新されたランダム化試験のメタアナリシスでは、カバは不安の治療において中程度の有効性を有すると結論づけられた。 このメタ分析では、14件の臨床試験が同定されたが、重複報告、ベンゾジアゼピンの同時使用、または単離されたカバラクトンの使用などのさまざまな要因によって、7件の試験が除外された。 残りの7つの臨床試験が評価され、合計198名の患者を対象とした3つの試験が解析対象として選ばれました。 共通の結果指標であるハミルトン不安評価尺度(HAM-A)を使用した3つの研究のプールデータでは、プラセボと比較してカバ群では平均不安スコアが有意に減少し、平均差は9.69ポイント(95%信頼区間)であった。30 2003年の更新メタ分析では、合計645人の参加者を表す11試験が含めることが可能であった31。 HAM-A評価尺度を共通のアウトカム指標とした6つの試験で、カバは不安の治療に有効であり、「短期治療(1~24週間)では比較的安全」であることが示された。「31

更年期/閉経期の不安

3件の無作為プラセボ対照臨床試験では、更年期および閉経期の不安に対して、カバをホルモン補充療法32とともに100mg/日の用量で、またはカバをカルシウムとともに100mg/日か200mg/日で使用して、カバを検討した33、34。 3つの試験すべてにおいて、不安を評価するためのアウトカム指標としてHAM-AまたはState Trait Anxiety Inventoryが用いられた。 各試験において、不安の軽減は、プラセボ群よりもカバ治療群でより顕著であった。

同等性試験

カバとベンゾジアゼピン類を比較するいくつかの臨床試験が実施されている。 しかし、これらの試験にはプラセボ群がなく、初期の試験のサンプルサイズは、同等性を測定するには小さすぎた可能性がある。 最大のランダム化比較多施設試験において、129人の外来患者にLI 150(カバ)400mg、ブスピロン10mg、またはオピプラモール100mgのいずれかが8週間にわたって毎日投与された。 被験者は、不安(HAM-Aを使用)、睡眠の質、生活の質、および幸福感について評価された。 37 著者らは、カバを、採用した医薬品と同様に有効な、忍容性の高い治療とみなした。

小規模 (n = 40) の無作為プラセボ対照試験において、ベンゾジアゼピン系薬剤を使用している不安症の患者に、ベンゾジアゼピン系薬剤を漸減しながらカバ (WS 1490) を1日 300 mg まで増量して投与した。 用量調整の後、3週間、カバまたはプラセボによる単剤療法が行われた。 患者は、ベンゾジアゼピン離脱症状、主観的幸福感、不安感をモニタリングされた。 9981>

未解決の安全性の問題

カバは、短期間での推奨用量では、安全であるとみなされてきた。 しかし、2001年以降、ヨーロッパで30例以上のカバの使用に関連した肝障害が報告され、カバの肝毒性の可能性が懸念されるようになった。 また、肝障害の程度により肝移植が必要となった症例も複数報告されています。 これらの症例について、肝毒性学の著名な専門家であるイリノイ大学シカゴ校のDonald Waller博士が独自の評価を行い、その結果を発表しました。 彼は、「カバが直接肝障害と関連する可能性のあるケースは、これらのうち数件しかない」と結論付けている。 39

この記事を書いている時点で、FDAは消費者に警告を発し、多くの国がカバを公的アクセスから排除しています。 また、肝障害のメカニズムも不明である。 9981>

一つの仮説は、細胞毒性を持つことが知られているピペルメチスチンというアルカロイドの形で、カバの茎に含まれるピリジンアルカロイドの存在に関係しています。 Dragullらは、カバの通常の供給源である側根ではなく、茎が「汚染物質」としてサプリメントに加えられた可能性を示唆したが、患者が肝臓の異常を示すまで、サプリメント会社はそのように認識しなかった7。

カバの肝毒性の存在を説明する別の仮説は、カバラクトン代謝物の代謝が悪くなるチトクローム P450 2D6 欠損を作り出す多型がある患者グループがあることを提案しています。40 ヨーロッパでは、チトクローム P450 2D6 欠損の 10 % 有病率が存在しますが、何世紀にもわたって儀式でカバを使ってきた太平洋諸島民ではこの現象は発見されていません。 太平洋諸島では、カバは水抽出製剤として提供されているが、カバのサプリメントに関連する抽出では、溶媒としてアセトンとアルコールが使用されている。 専門家は、抽出剤としてアセトンやアルコールを使用することで、異なるカバの成分やカバラクトンの割合が引き出され、肝毒性のリスクのある人はより脆弱になると考えています41,42

過去10年間にエタノールカバ抽出物を毎日約2億5000万回摂取したと推定されていますが、肝毒性としっかりと関連した事例はわずか2件です。 これらのケースでは、推奨レベルをはるかに超える用量のカバが使用されていました。 この2つの症例に基づくと、カバの有害事象報告(AER)率は、1日100万回の投与で0.008AERであった。 一方、ベンゾジアゼピン系は、1日100万回投与あたり、はるかに高いAERs率を持っています。 ブロマゼパムは0.90、オキサゼパムは1.23、ジアゼパムは2.12であった。 43

使用に関するガイドライン44

カバは主に不安に使用すべきであり、不安に関連した睡眠障害を持つ人々には潜在的に治療効果があると考えられる。 アメリカ植物会議は2001年12月に、専門家の監督なしにカバを1ヶ月以上服用しないよう提案している。8 したがって、植物製剤は、既知の肝臓疾患、アルコールの慢性使用、パーキンソン病、ベンゾジアゼピンまたは他の鎮静剤を服用している患者での使用は避けるべきである。

30%カバラクトン標準化製剤を用いた成人の典型的な1日投与量は、カバラクトン60-120mgまたはカバの総量70-210mgに相当する量である。 ほとんどの対照臨床試験は、カバラクトン70mgまたはカバラクトン210mg/日に標準化された乾燥エキスの100mgを3回投与したものである。 反応の発現は2~4週間で、処方された抗不安薬と同等であるようだ8

先に述べたように、肝毒性に関して大きな懸念がある。 治療的使用とは対照的に、カバの大量慢性使用は、腎機能障害、血液学的異常、肺高血圧、皮膚病、およびコレアテトーシスと関連している。 9981>

副作用

カバ皮膚病として知られる皮膚症状は、長期的かつ大量に使用した場合に現れることがある。 45

錐体外路系の副作用46とパーキンソン症状の悪化47のいくつかのケースが1-4日間の使用後に報告されている。 鎮静作用は逸話的に報告されているが、小規模のヒトでの研究は、カバが神経心理学的障害を引き起こさないことを示唆している。 8

息切れのメカニズムとして肺高血圧が提案されており、ある研究ではアボリジニのヘビーユーザーが呼吸困難を訴えた(69%)のに対し、非ユーザーは(25%)であった。 48

肝毒性は懸念されており、以前に議論されました。 8

薬物相互作用

動物実験では、鎮静作用の増大が報告されている。 Kavaは麻酔の鎮静作用を延長させることが症例報告で示されている。 KavaはいくつかのCNS抑圧剤を増強し、ドーパミンの効果に拮抗し、錐体外路作用を誘発することが分かっている。

単離されたカバラクトンであるKavainは抗血小板活性を有すると報告されている。

予備的研究では、カバは複数のチトクロームP450基質(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)を阻害することが示唆されている。

結論

過去10年まで、カバは太平洋諸島の人々によって儀式や社交飲料として安全に使用されており、文化的にも薬学的にも大きな意味を持つ植物として役立ってきた。 欧米では、カバは不安、不眠、筋肉の緊張の管理に有用な代替物であることが分かっています。 さらに、カバの使用と肝毒性に関する報告を詳細に分析した結果、栄養補助食品または伝統的な調合飲料として広く使用されているにもかかわらず、肝毒性はまれであることを認識する必要があります。

推奨

軽度の不安または更年期関連の不安に対する代替治療としてカバを使用する人は、慎重に行うべきである。 投与量はkavalactonesとして60-120mg/dに相当する量以下であるべきである。 医師の診断及び肝機能のモニタリングなしに、1ヶ月を超えて連日服用しないこと。 ベンゾジアゼピン系薬剤等と併用した場合、相乗的な鎮静作用が発現する可能性があることを患者に説明する必要がある。 また、カバの使用は運転や重機の操作時の協調運動に悪影響を及ぼす可能性があることを患者に警告する必要がある

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