Articles

Bat-man disease transmission: zoonotic pathogens from wildlife reservoirs to human populations

Vleermuizen worden erkend als belangrijke reservoirs van verschillende families van virussen, waarvan de meeste in opkomst zijn als humane ziekteverwekkers, zoals Ebola en Marburg virussen, Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) en Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirussen. Meer dan 200 virussen zijn in verband gebracht met vleermuizen, en bijna allemaal zijn het RNA-virussen, waarschijnlijk vanwege hun grote vermogen tot aanpassing aan veranderende milieuomstandigheden door een grotere genetische variabiliteit.3,9 RNA-virussen hebben in feite een hoger mutatiepercentage dan DNA-virussen, omdat de virale RNA-polymerasen geen proofreading-activiteit hebben. Bovendien hebben RNA-virussen met gesegmenteerde genomen de mogelijkheid om hun genoom te wijzigen door genetische reassortment (d.w.z. orthomyxovirussen). Hieronder geven wij enkele voorbeelden van infectieziekten bij de mens die in verband worden gebracht met vleermuisvirussen.

Rhabdoviridae

Rhabdoviridae omvatten zes genera, waaronder Lyssavirus, het belangrijkste virus dat met vleermuizen in verband wordt gebracht. Ten minste 14 soorten van het geslacht Lyssavirus kunnen worden opgespoord bij vleermuizen, die worden beschouwd als de voorouderlijke gastheren voor deze virussen. Lyssavirussen worden wereldwijd aangetroffen en kunnen worden ingedeeld aan de hand van verschillende criteria, zoals genetische afstand, antigene patronen, geografische verspreiding en gastheerbereik.10,11 Het karakteristieke kogelvormige virus, dat op de mens wordt overgedragen via de beet van besmette dieren, veroorzaakt een acute, en vaak dodelijke, encefalitische ziekte.

De eerste melding van een overdracht van een virale ziekte van vleermuizen op de mens dateert van 1911 en had betrekking op het rabiësvirus (RABV), behorend tot het geslacht Lyssavirus.12 Carini12 suggereerde een verband tussen rabiësbesmetting en hematofage vleermuizen, bekend als vampiers, in Midden- en Zuid-Amerika. Enkele jaren later werd rabiës ook vastgesteld bij niet-hematofage vleermuissoorten.13 Hoewel RABV wereldwijd wordt aangetroffen in verschillende terrestrische gastheren, is de aanwezigheid ervan bij vleermuizen alleen waargenomen in Noord- en Zuid-Amerika. In Europa zijn vier verschillende lyssavirussen geïsoleerd bij vleermuizen: European Bat Lyssavirus type 1 (EBLV-1) en European Bat Lyssavirus type 2 (EBLV-2), Bokeloh Bat Lyssavirus (BBLV) en West Caucasian Bat Virus (WCBV).14 Onlangs werd een nieuw vermoedelijk Lyssavirus bij vleermuizen, genaamd Lleida Bat Lyssavirus (LLBV), gevonden in Spanje.15 Tot op heden is er geen menselijke blootstelling aan LLBV gemeld. EBLV-1, met de subtypes EBLV-1a en EBLV-1b, is het meest geïsoleerde type in heel Europa. Bovendien werden ook spillover-infecties door EBLV-1 bij andere zoogdieren waargenomen.13,14 Het type 2 van EBLV wordt verondersteld minder virulent te zijn dan type 113 en wordt minder frequent aangetroffen omdat het slechts in enkele landen voorkomt en besmetting van de mens slechts in twee gevallen werd gemeld.14 Twee andere leden van deze familie worden aangetroffen bij vleermuizen, maar beduidend minder frequent dan de vorige: BBLV geïsoleerd in Duitsland en Frankrijk13,16,17; WCBV eenmalig geïsoleerd in het Kaukasus gebergte maar ook gedetecteerd in Kenia bij seropositieve vleermuizen, wat duidt op een grotere geografische verspreiding.14,18 Australisch Vleermuis Lyssavirus (ABLV) is het eerste endemische lyssavirus dat in Australië is geïdentificeerd en is fylogenetisch verwant aan RABV en EBLV1.10,19 ABLV is geïdentificeerd bij alle vliegende vossoorten op het landmassa van Australië. Er zijn drie fatale menselijke infecties met ABLV gemeld. Bovendien worden andere virussen van deze familie die bij vleermuizen zijn aangetroffen, samengevat in tabel 1.

Tabel 1 Overzicht van met vleermuizen samenhangende infectieuze agentia met zoönotisch potentieel

Paramyxoviridae

Paramyxoviridae vormen een brede virale familie die humane en dierlijke ziekteverwekkers omvat. Verscheidene door vleermuizen overgedragen paramyxovirussen zijn erkend, zoals het parainfluenza type 2 virus, het Mapuera, Menangle en Tioman virus en twee infectieuze agentia van opkomende ziekten, zoals het Nipah en Hendra virus.20 Nipah en Hendra virussen, geclassificeerd in het genus Henipavirus, zijn in staat om ernstige, potentieel dodelijke ziekten bij mensen te veroorzaken.20 Fruitvleermuizen van het geslacht Pteropus zijn de gewone reservoirgastheren van het Nipah- en Hendravirus.20

Nipahvirus (NiV) dook voor het eerst op in 1998 in Maleisië, en veroorzaakte een uitbraak van ademhalingsziekte en encefalitis bij varkens.21 Overdracht van het Nipahvirus van varken op mens – geassocieerd met ernstige febriele encefalitis – werd beschreven en er werd verondersteld dat dit gebeurde door nauw contact met besmette dieren. Hoewel ongebruikelijk, werd ook overdracht van mens op mens beschreven.21 Bij twee andere uitbraken in Bangladesh en India werd geen tussengastheer geïdentificeerd, wat wijst op overdracht van vleermuis op mens en mens op mens.

Hendravirus (HeV) veroorzaakt een fatale ademhalingsziekte bij zowel mensen als paarden.20,22 In Australië hebben zich verschillende uitbraken van HeV voorgedaan. Het paard is de tussengastheer en het virus wordt waarschijnlijk overgedragen via opname van voeder, weiland of water dat besmet is met urine, speeksel en uitwerpselen van besmette vleermuizen. Overdracht van paard op mens vindt plaats bij nauw contact met zieke dieren.20 Tot op heden is geen overdracht van mens op mens waargenomen.

Coronaviridae

Coronavirussen (CoV’s) waren vóór de uitbraak van SARS alleen bekend als de tweede oorzaak van verkoudheid na rhinovirussen. Ten minste vier verschillende soorten kunnen milde, zelflimiterende infecties van de bovenste luchtwegen bij de mens veroorzaken: alfacoronavirussen HCoV-229E en HCoV-NL63, en betacoronavirussen HCoV-HKU1 en HCoV-OC43. Meer recentelijk werden nog twee andere pathogene humane-CoV geïdentificeerd: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) en Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV).23 SARS-CoV werd voor het eerst geïdentificeerd in China in februari 2003, en 4 maanden later waren er >8000 gevallen gemeld met ongeveer 800 doden in 27 verschillende landen wereldwijd.24 SARS-CoV heeft een breed gastheerbereik en het wordt in verband gebracht met de vleesindustrie van wilde dieren. De natuurlijke geschiedenis van het virus omvat vleermuizen als primaire gastheren die het virus vervolgens overdragen op de intermediaire amplificerende gastheren – zoals maskerpalmburgers en wasbeerhonden – die het vervolgens op mensen kunnen overdragen.23,25 Mens-op-mens overdracht volgt en kan leiden tot grote aantallen besmette patiënten en wordt beschouwd als de belangrijkste transmissieroute bij grootschalige epidemieën.9

MERS-CoV is fylogenetisch verwant aan SARS-CoV en deelt met SARS-CoV de oorsprong in vleermuizen.23,26,27 Verschillende CoV’s zijn geïdentificeerd in insectenetende en frugivore vleermuissoorten in verschillende landen, wat erop wijst dat vleermuizen een belangrijk reservoir van deze virussen kunnen vormen.23 MERS-CoV werd voor het eerst geïdentificeerd in Saudi-Arabië in 2012 en verspreidde zich vervolgens naar andere landen, wat honderden sterfgevallen veroorzaakte.26,28 Klinische kenmerken van MERS-CoV zijn vergelijkbaar met SARS-CoV, hoewel dit virus ook in verband is gebracht met verschillende extrapulmonaire manifestaties, zoals ernstige niercomplicaties. Recente studies hebben aangetoond dat dromedariskamelen de tussengastheren en potentiële bron van het virus voor de mens kunnen zijn.26,29 Bovendien is de eerste experimentele infectie van vleermuizen met MERS-CoV beschreven. Het virus behoudt het vermogen zich in de gastheer te vermenigvuldigen zonder klinische ziekteverschijnselen, hetgeen de algemene hypothese ondersteunt dat vleermuizen het voorouderlijke reservoir voor MERS-CoV zijn.30 Er is ook melding gemaakt van overdracht van mens op mens. Op basis van epidemiologische gegevens worden zowel de overdracht van dier op mens als de overdracht van mens op mens beschouwd als belangrijke elementen bij de uitbraak van MERS.26

Filoviridae

Ebolavirus en Marburgvirus zijn twee geslachten van de familie Filoviridae, die verantwoordelijk zijn voor ernstige, vaak dodelijke, hemorragische koortsziekten bij mensen en andere primaten.31 Het Marburgvirus werd voor het eerst gemeld in 196732 bij Duitse laboratoriummedewerkers in Marburg die ermee in contact waren gekomen via uit Oeganda ingevoerde Afrikaanse apen. In 1976 werd een virus met vergelijkbare kenmerken maar immunologisch verschillend geïsoleerd in de noordelijke Democratische Republiek Congo en het kreeg de naam Ebolavirus.32 Beide virussen hebben de afgelopen jaren verschillende epidemieën veroorzaakt.31 Onlangs, in 2014, begon de grootste ooit geregistreerde ebola-epidemie in West-Afrika en heeft verschillende landen getroffen met >10 000 bevestigde gevallen en duizenden sterfgevallen (Bron CDC Atlanta, VS: 2014 Ebola outbreak in West-Afrika, bijgewerkt 22 september 2015). De natuurlijke reservoirs voor Marburgvirus en Ebolavirus zijn zowel fruit- als insectenetende vleermuissoorten, wat erop wijst dat deze filovirussen multihostparasieten zijn.31,33 Het virus wordt overgedragen op mensen door contact met lichaamsvloeistoffen – voornamelijk bloed en feces – en dode lichamen van besmette vleermuizen. Andere dieren zoals apen en apen kunnen de ziekte ook ontwikkelen en op hun beurt overdragen op de mens. Epidemieën zijn meestal het gevolg van de overdracht van het virus van mens op mens (figuur 3).

Figuur 3
figuur3

Schematische weergave van de overdracht van het ebolavirus. Vleermuizen zijn de potentiële bron van het virus. Geïnfecteerde vleermuizen kunnen de infectie rechtstreeks of via tussengastheren verspreiden naar mensen. Overdracht van mens op mens kan vervolgens leiden tot epidemieën.

Een derde filovirussoort van het nieuwe Cuevavirus-geslacht, het Lloviu-virus, werd onlangs ontdekt bij insectenetende vleermuizen in Spanje.34 Het Lloviu-virus, dat genetisch verschilt van de andere virussoorten, is het eerste filovirus dat in Europa is ontdekt en dat niet uit Afrika is geïmporteerd. In tegenstelling tot de andere twee soorten kan dit virus virulent zijn bij vleermuizen.34 Aangezien dit virus nog niet geïsoleerd is, moet zijn vermogen om andere zoogdiercellen te infecteren of ziekte bij de mens te veroorzaken nog worden vastgesteld.

Orthomyxoviridae

Orthomyxoviridae zijn omhulde gesegmenteerde RNA-virussen die vijf genera omvatten waarvan het influenza A-virus de meest voorkomende ziekteverwekker bij de mens is. Het veroorzaakt infecties van de ademhalingswegen, met matige tot ernstige ziekte en soms de dood tot gevolg. Influenza A-virussen worden onderverdeeld in subtypes op basis van twee oppervlakteglycoproteïnen, namelijk hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Influenza A-virus is een zeldzaam promiscue virus met een breed gastheerbereik, waaronder mensen, varkens en vogels. Onlangs werden twee nieuwe subtypes – H17N10 en H18N11 – ontdekt bij verschillende soorten fruitvleermuizen in Midden- en Zuid-Amerika.35,36 Hoewel het subtype H17N10 fylogenetisch gescheiden is van alle andere subtypes, werd vastgesteld dat het virusgenoom compatibel is met genetische uitwisseling met menselijke influenza A-virussen, wat wijst op een mogelijk vermogen tot re-assortiment tussen subtypes en het daaruit voortvloeiende vermogen om hoogpathogene hybride vormen te genereren.35 Meer recent werden serologische aanwijzingen voor andere influenzavirussubtypes dan H17N10 en H18N11 gemeld bij Afrikaanse ruigpootvleermuizen.37 Met name werd een antilichaamdetectie van ongeveer 30% gevonden tegen het aviaire subtype H9, waarvan bekend is dat het wereldwijd infecties bij mensen veroorzaakt.38 Deze gegevens, zij het voorlopige, suggereren dat vleermuizen asymptomatische zoogdierdragers van influenza A-virussen zouden kunnen zijn.37 Net als andere ziekteverwekkers kunnen vleermuizen dus een aanzienlijk reservoir voor deze virussen vormen.

Bunyaviridae

Hantavirus genus (uit de Hantan rivier in Zuid-Korea) bestaat uit verschillende opkomende gesegmenteerde RNA virussen die infecties bij de mens kunnen veroorzaken, waaronder ernstige en dodelijke ziekten zoals hemorragische koorts met renaal syndroom en hantavirus cardiopulmonair syndroom.39,40 Lange tijd werd aangenomen dat knaagdieren de voornaamste reservoirs van hantavirussen waren; er is echter melding gemaakt van een groter aantal gastheren onder zoogdieren, waaronder insectenetende vleermuizen.39,40 De evolutionaire geschiedenis van dit genus wordt gekenmerkt door relatief frequente overdracht tussen soorten, wat ook als een belangrijke kracht in de evolutie wordt beschouwd. Het eerste hantavirus dat geïsoleerd werd uit vleermuizen was het Hantaanvirus, het etiologisch agens van hemorragische koorts met renaal syndroom.41 Later werden hantavirussen geïdentificeerd in andere vleermuissoorten, maar tot op heden is er nog geen overdracht van hantavirussen van vleermuis op mens waargenomen.39

Reoviridae

Het orthoreovirus van het geslacht Orthoreovirus kan milde respiratoire of gastro-intestinale ziekte veroorzaken tot ernstige ziekten, waaronder encefalitis en diarree. Het virus komt in verschillende serotypes over de hele wereld voor en is geïsoleerd bij verschillende zoogdieren, waaronder de mens.42 Orthoreovirussen van zoogdieren zijn ook geïsoleerd bij verschillende vleermuissoorten, wat wijst op een uitgebreide verspreiding van het virus bij deze dieren.42,43,44 Verschillende bewijzen duiden erop dat vleermuizen als natuurlijk reservoir van deze virussen kunnen fungeren.42 Hoewel orthoreovirussen van vleermuisoorsprong geïsoleerd zijn bij menselijke patiënten, is het zoönotische potentieel van deze virussen nog onduidelijk.43,44,45

andere virussen

Er zijn bij vleermuizen diverse andere zoogdiervirussen aangetroffen waarvan het zoönotisch potentieel of het gastheerbereik onduidelijk is.9,46-48 Een voorbeeld zijn de pokkenvirussen – belangrijke infectieuze agentia van zowel mens als dier en in staat om meerdere gastheersoorten te infecteren en soortoverschrijdende infecties te induceren, die onlangs ook bij vleermuizen werden aangetroffen.49 Een ander voorbeeld is het Dengue-virus, een door geleedpotigen overgedragen virus dat behoort tot het Flavivirus-geslacht (Flaviviridae), waartoe verschillende relevante menselijke ziekteverwekkers behoren die in verband worden gebracht met encefalitis en hemorragische koortsen. Ondanks het feit dat Flaviviridae de op één na meest voorkomende virussen zijn die bij vleermuizen worden aangetroffen en het Dengue-virus wereldwijd bij verschillende vleermuissoorten is beschreven, blijft de rol van deze dieren in de dynamiek van de virusverspreiding onvoldoende begrepen.50