Articles

Hoe menselijke herinneringen worden gemaakt

Wat is een geheugen? In 1904 kwam de Duitse bioloog Richard Semon met het idee van een geheugenspoor dat bijeengehouden werd door de verbinding van een discrete groep hersencellen. Hij noemde dat denkbeeldige fysieke circuit een engram. Engrammen gingen een stevig leven leiden in science fiction en scientology.

Maar om hun bestaan in de hersenen te bewijzen, moest worden gewacht op de ontwikkeling van een door licht geactiveerde pincet om de fijne schakelingen te ontleden. Met behulp van deze zogenaamde “optogenetische” pincetten toonde het lab van Susumu Tonegawa aan het MIT in 2012 voor het eerst aan dat een engram echt was.

Nu heeft dezelfde groep in een paper dat afgelopen april in Science is gepubliceerd, de details onthuld van hoe engrammen worden gemaakt in één deel van de hersenen, de hippocampus, en vervolgens worden geüpload om te worden opgeslagen in de cortex, de buitenste laag.

Het blootleggen van deze details van geheugenopslag opent de deur naar het vinden van nieuwe manieren om het geheugen te tweaken wanneer het faalt of hyperactief wordt.

Het eerste experimentele bewijs van hoe menselijke herinneringen worden gevormd en opgeslagen, gaat terug tot 1953.

“In principe laat deze studie zien hoe we deze cellen die overactief worden bij PTSS zouden kunnen behandelen,” zegt Pankaj Sah, directeur van het Queensland Brain Institute. “In sommige opzichten is het een verrassing om te ontdekken dat deze zeer complete herinneringen zo discreet kunnen zijn.”

Het eerste experimentele bewijs van hoe menselijke herinneringen worden gevormd en opgeslagen, gaat terug tot slechts 1953. Toen liet de 27-jarige Amerikaan Henry Molaison zijn hippocampi verwijderen om zijn toevallen te genezen. Tot afgrijzen van zijn chirurgen vernietigde de operatie ook zijn vermogen om nieuwe herinneringen aan te maken. Maar zijn oude herinneringen waren prima.

Het onbedoelde experiment toonde aan dat de hippocampus nodig is om nieuwe herinneringen te weven – met name de contextrijke “episodische” herinneringen die elke dag worden gemaakt, zoals wat u zag toen u vanmorgen uw hond uitliet in het park.

Deze gedetailleerde herinneringen worden echter niet opgeslagen in de hippocampus. Na verloop van tijd worden ze overgebracht naar de buitenste schil van de hersenen – de cortex. We weten dit van patiënten die, wanneer deze delen van hun hersenen elektrisch zijn gestimuleerd, bepaalde herinneringen oproepen. {%aanbevolen 4923%}

Het uploaden van deze herinneringen gaat over het algemeen gepaard met het comprimeren van informatie, een beetje zoals wij computerbestanden comprimeren voor langdurige opslag. Er werd ook verondersteld dat het meerdere dagen duurde.

Dit grofkorrelige beeld was grotendeels hoe de zaken er tot vijf jaar geleden voor stonden. Dat is toen Tonegawa’s lab, een samenwerking tussen het Japanse RIKEN Brain Science Institute en MIT, een paar bijna-mythische ideeën terugbracht naar de praktijk door gebruik te maken van een state-of-the-art technologie die bekend staat als optogenetica. Een van de ideeën was dat van Semon’s engram. Een herinnering, zo stelde hij, zou een fysiek spoor in de hersenen achterlaten; en de hersenen, wanneer gestimuleerd, zouden de herinnering opnieuw afspelen.

Semon stelde dit idee voor decennia voordat onderzoekers begrepen dat neuronen signalen uitzonden via elektrische impulsen. Onderzoekers hebben sindsdien veel van de elektrische signalen tussen neuronen ontcijferd en aangetoond hoe leren en geheugen overeenkomen met het versterken van verbindingen, of synapsen, tussen individuele neuronen.

Toch was niemand ooit in staat geweest om een bepaald ensemble van neuronen in de hersenen te koppelen aan een bepaalde herinnering. In 1999 bedacht Francis Crick, een Nobelprijswinnaar die zijn talenten had gericht op het ontrafelen van de mysteries van de hersenen, dat, om vooruitgang te boeken, lichtpulsen zouden kunnen worden gebruikt om afzonderlijke neuronen in een levend dier te activeren.

“Dit lijkt nogal vergezocht,” schreef hij, “maar het is denkbaar dat moleculaire biologen een bepaald celtype zo zouden kunnen ontwikkelen dat het gevoelig wordt voor licht.” Slechts zes jaar later maakten de Stanford neurowetenschappers Edward Boyden en Karl Deisseroth, tot hun eigen verrassing, het werkelijkheid met hun baanbrekende werk in optogenetica. Zij maakten gebruik van een lichtschakelaar die door groene algen wordt gebruikt – het kanaalrhodopsine-eiwit.

Wanneer het door blauw licht wordt geraakt, opent het eiwit een porie, waardoor positief geladen ionen over het celmembraan kunnen stromen. Deze stroom geeft het signaal dat de flagellen aan het andere eind van de algencel gaan kloppen, waardoor deze in de richting van het licht wordt voortbewogen.

Onderzoekers ontdekten dat zij een enkel channelrhodopsine-gen in individuele neuronen konden inbrengen door een infecterend virus als koerier te gebruiken. Ze zorgden er ook voor dat alleen cellen die recent een herinnering hadden aangemaakt het gen voor de lichtschakelaar produceerden; cellen die herinneringen aanmaken produceren een eiwit genaamd c-fos, dus het gen werd zo gemanipuleerd dat het alleen werd aangemaakt in cellen die c-fos produceren.

In 2012 gebruikte Tonegawa’s groep deze optogenetische techniek om het bestaan van een angst-engram aan te tonen. Een muis werd in een doos geplaatst met kenmerkende muurpatronen en vloertexturen. Telkens wanneer hij in die doos werd geplaatst, kreeg hij een elektrische schok. Vervolgens was alleen al het plaatsen in de schokdoos genoeg om het ineen te laten krimpen.

De onderzoekers identificeerden ook een groep cellen in de hippocampus die actief de lichtschakelaar maakten, het rokende pistool dat aangeeft dat die cellen betrokken waren geweest bij het maken van een herinnering.

Om te bewijzen dat dit het geval was, brachten de wetenschappers vervolgens een optische vezel door de hersenen naar de hippocampus om zich op deze cellen te richten. Toen ze de hippocampus met ritmische flitsen blauw licht zapten, bevroor de muis alsof hij de herinnering aan de plaatsing in de schokdoos herbeleefde. Het was het eerste bewijs voor een engram – een verzameling van een paar honderd cellen die, wanneer gestimuleerd, de herinnering opnieuw afspeelden.

In deze nieuwe studie wilden de onderzoekers zien wat er in de loop van de tijd gebeurde met het hippocampus engram in de muizen. Andere studies hadden gesuggereerd dat het een bepaald klein stukje van de cortex was – de prefrontale cortex – waar angstherinneringen leken te worden opgeslagen. Dus infecteerden de onderzoekers de cellen van de prefrontale cortex met het virus dat de lichtschakelaar bevat.

Ze vonden iets merkwaardigs. Net als voorheen, toen de muizen eenmaal hadden geleerd bang te zijn voor de schokkamer, kon de herinnering worden nagespeeld door lichtflitsen op de hippocampus te richten. De verrassing was dat de herinnering ook kon worden opgewekt door lichtflitsen op de prefrontale cortexcellen te richten. Dus het engram werd, zo leek het, tegelijkertijd geupload naar de prefrontale cortex. “Dit was verrassend,” merkt Tonegawa op, “omdat het erop wees dat het corticale geheugen waarschijnlijk op de allereerste dag werd gecreëerd, en niet geleidelijk zoals werd aangenomen.”

Toen de muizen echter in de schokkamer werden geplaatst, krijsend om de herinnering, waren diezelfde cellen van de prefrontale cortex stil (zoals bleek uit het controleren van de chemische activiteit in geïsoleerd hersenweefsel). Pas een paar weken na de ervaring begonnen de cellen van de prefrontale cortex te vuren wanneer de muis in de shockruimte werd geplaatst. Omgekeerd begon het engram in de hippocampus te vervagen.

Bij de opslag van het lange-termijngeheugen wordt dus eerst een stille kopie gemaakt in de prefrontale cortex; pas geleidelijk wordt deze gecementeerd, terwijl het hippocampus-engram wordt uitgewist. Maar wat dat langetermijncement precies is, moet nog worden bepaald, zegt Takashi Kitamura, de eerste auteur van het artikel.

Een andere sleutel tot het cementeren van het geheugen was dat de prefrontale cortex inputs moest krijgen van zowel de hippocampus als de amygdala, het emotionele centrum van de hersenen. Wanneer de onderzoekers neuronale inputs van één van beide blokkeerden (opnieuw met behulp van lichtschakelaars), slaagde de cortex er niet in het geheugen te cementeren.

Hoe zou deze informatie mensen kunnen helpen? Hoewel we geen lichtschakelaars kunnen implanteren, is het wel mogelijk om bepaalde delen van de hersenen aan of uit te zetten door fijne elektroden te implanteren met behulp van een techniek die bekend staat als diepe hersenstimulatie en die al wordt gebruikt bij de behandeling van aandoeningen als de ziekte van Parkinson. Kitamura stelt zich voor dat het op een dag mogelijk zal zijn een soortgelijke techniek te gebruiken om de engrammen in de hersenen te manipuleren. “Maar eerst moeten we ze bij muizen in kaart brengen.”

Gezien de razendsnelle vooruitgang op dit gebied, is het tijdperk van manipulatie van onze engrammen misschien niet zo ver weg.