Articles

Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

Door Roberta Lee, MD, Dr. Lee is Medisch Directeur van het Centrum voor Gezondheid en Genezing, Directeur van Continuing Medical Education, en Co-Directeur van de Fellowship in Integrative Medicine aan Beth Israel’s Continuum Center for Health and Healing; zij rapporteert geen consultant, aandeelhouder, sprekersbureau, onderzoek, of andere financiële relaties met bedrijven die banden hebben met dit studiegebied.

Kava is een lid van de peperfamilie (piperacea) dat al 2000 jaar centraal staat in de culturen van de eilanden in de Stille Oceaan.1 J.G. Forester, een botanicus die Kapitein Cook vergezelde op zijn reizen door de Stille Oceaan, wordt gecrediteerd als de eerste wetenschapper die kava beschreef. Na het proeven, beschreef hij kava als licht peperig en gaf de kava plant zijn Latijnse naam Piper methysticum, wat losjes vertaald bedwelmende peper betekent.

De exacte geografische oorsprong van deze plant blijft onduidelijk en er bestaan twee hypotheses: De eerste suggereert dat kava een plant is afkomstig uit Zuidoost-Azië en Nieuw-Guinea.2 De tweede hypothese suggereert dat Vanuatu1 diende als de oorspronkelijke centrale regio van waaruit kava zich verspreidde naar de Melanesische en Pacifische eilandgebieden. In 1886, karakteriseerde Lewin, een Duitse farmacoloog die psychoactieve planten bestudeerde, kava als een hypnotisch middel, gebaseerd op zijn farmacologische effecten.3

Ethnobotanische en antropologische teksten hebben veel verschillende en uitgebreide ceremonies gedocumenteerd voor het gebruik van kava op de talrijke eilanden in de Stille Oceaan waar het gecultiveerd werd. Misschien wel het meest intrigerende etnobotanische feit rond het gebruik van kava is de wijze waarop het in de Stille Oceaan werd opgediend. Er zijn twee methoden beschreven: De eerste methode, die op grote schaal werd toegepast in Tonga en Samoa, wordt aangeduid als de “Tongaanse methode” en houdt in dat jonge mannen of vrouwen de wortel kauwen alvorens hem in water te laten weken, gevolgd door decanteren (voorzichtig uitgieten zonder het bezinksel te verstoren) en aan anderen serveren – deze methode wordt niet langer actief gebruikt omwille van de volksgezondheid.4 De tweede methode, die vaak de “Fiji-methode” wordt genoemd, houdt in dat de wortel mechanisch wordt fijngestampt en verpulverd, waarna hij met water wordt verdund.4 De tweede methode wordt tegenwoordig op veel eilanden gebruikt.

Traditionele medische toepassingen voor deze plant waren uitgebreid en omvatten de behandeling van: ontsteking van het urogenitale systeem, gonorroe, menstruatieproblemen, migraine hoofdpijn, rillingen, vaginale prolaps, reuma, dermatologische aandoeningen, en nervositeit.1 In de laatste 150 jaar hebben talrijke wetenschappelijke publicaties over de chemische en farmacologische activiteit van kava ons meer duidelijkheid en inzicht gegeven in de farmacologische waarde van deze plant.

In de laatste 20 jaar heeft kava enorm aan populariteit gewonnen als kruidenbehandeling voor angst, nervositeit, slapeloosheid, stress, benzodiazepine-ontwenning, en menopauzale onrust. In 1998 nam kava de vijfde plaats in op de Noord-Amerikaanse botanische markt.5 Het gebruik en de verkoop daalden echter snel in de herfst van 2001, nadat er steeds meer meldingen kwamen van hepatotoxiciteit in verband met het gebruik ervan. Eind 2001 begonnen Duitse gezondheidsautoriteiten met een nieuwe evaluatie van de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van kava. Dit leidde tot intrekking van de toelating van kava als geneesmiddel door de Duitse gezondheidsautoriteiten. Vele andere volksgezondheidsautoriteiten in Europa, waaronder Zwitserland, en andere landen over de hele wereld volgden het voorbeeld van Duitsland.6 Tegenwoordig bestaan er strikte waarschuwingen in landen waar de verkoop van kava is toegestaan, wat het publieke en professionele gebruik van dit botanische product tempert.

Beschrijving

P. methysticum is een langzaam groeiende overblijvende plant. Bij de teelt wordt de plant geoogst als hij 2-3 jaar oud is of 2-2,5 meter hoog. Kava wordt gekweekt voor zijn wortelstok of stomp. De stronk is een dikke knolachtige en knoestige massa met een rand van zijwortels. De kavalactonen, de actieve bestanddelen die verantwoordelijk zijn voor de psychoactieve eigenschappen van deze plant, zijn geconcentreerd in de zijwortels. Vermeerdering heeft voornamelijk plaatsgevonden door menselijke teelt.

De wortels worden gedroogd of vers gestampt om een ceremoniële drank te maken, of gedroogd en verpulverd om gestandaardiseerde vloeibare of vaste extracten, tincturen op alcoholbasis, theeën, en zalven te maken. De bereidingen variëren in kavalactongehalte, afhankelijk van de bron van kava. Er bestaan 118 cultivar morphotypes (variëteiten van planten) die P. methysticum genoemd worden, en elk morphotype heeft subtiele variaties in de percentages kavalactonen aanwezig in de wortelstok.

De methode van kavalactonen extractie bepaalt ook het kavalactonen gehalte, aangezien deze bestanddelen bekend staan als lipofiel. In 2001 werd geconstateerd dat bij producten van mindere kwaliteit naast de wortelstok ook de schillen van de stengel worden gebruikt, waardoor de concentratie van actieve bestanddelen wordt verdund en er mogelijk ongewenste toxische verbindingen worden toegevoegd.7 Gestandaardiseerde preparaten worden over het algemeen geëxtraheerd tot niet minder dan 30% kavalactonen in gedroogde poederextracten of niet minder dan 50% kavalactonen in halfvaste (pasta) extracten.8

Pharmacologie

Zoals gezegd, wordt de psychoactieve activiteit van kava toegeschreven aan een groep verbindingen die bekend staan als kavalactonen (ook bekend als kavapyrones). Deze verbindingen bestaan uit 13 koolstofatomen, waarvan er zes een benzeenring vormen die door een dubbele binding aan een onverzadigd lacton is gehecht. Er zijn 18 kavalactonen geïdentificeerd in de wortelstok, maar zes belangrijke kavalactonen worden toegeschreven aan het merendeel van de farmacologische activiteit: methysticine, dihydromethysticine, kavain, 5,6-dehydrokavain, 5-6,dehydromethysticine, en yangonine. Deze bestanddelen zijn sterk geconcentreerd in de wortels (15%) en nemen af tot 5% in de basale stengels. Een kleine hoeveelheid alkaloïden werd geïdentificeerd in de wortelstok in eerdere studies, maar is niet gevonden als onderdeel van de harsachtige wortelstok die verantwoordelijk is voor de psychoactieve eigenschappen van kava.9

Hoewel kavalactonen zoals kavain en methysticin gesynthetiseerd kunnen worden, blijkt uit vroege studies die de psychoactieve effecten evalueren met behulp van deze enkelvoudige verbindingen dat ze fysiologisch minder effectief zijn dan de natuurlijke ruwe extracten. Het lijkt er dus op dat de kavalactonen als groep een synergetische farmacologische activiteit hebben.10 Andere bestanddelen die zijn geïdentificeerd in de wortelstok omvatten chalconen (flavokavanen A, B, en C), een fytosterol, aminozuren, en mineralen waaronder kalium, calcium, magnesium, natrium, aluminium, en ijzer.8

Kava’s gerapporteerde neurofarmacologische effecten omvatten analgesie, anesthesie, sedatie, en hyporeflexie.2 In dierproeven heeft kava anticonvulsieve, krampstillende, en centrale spierontspannende effecten laten zien. Antimycotische eigenschappen zijn ook gerapporteerd.11 Onlangs hebben in vitro studies ook antitrombotische en COX-2 remmende activiteit gerapporteerd.12

Het werkingsmechanisme op het centrale zenuwstelsel (CZS) is niet helemaal duidelijk. Kava werkt op verschillende gebieden in het CZS. Verschillende resultaten zijn gerapporteerd in in vitro en in vivo studies, en het blijft onzeker of kava zich bindt aan GABA receptoren.8,13-17 Een mogelijk nor-adrenaline opname effect werd ook gerapporteerd voor drie kavalactonen.18 Activatie van mesolimbische dopaminerge neuronen resulterend in ontspanning en lichte euforie is ook gerapporteerd in een dierproef.19 Aanvullende effecten op het CZS zijn gerapporteerd, waaronder interactie met glutamaat receptoren,20 vermindering van monoamine receptoren en verminderde vrijgave van transmitter.21

In sommige studies is aangetoond dat kava de skeletspieren ontspant door een directe werking op de spiervezels, zonder een depressie van het centrale zenuwstelsel te veroorzaken.22 Kava, plaatselijk aangebracht of onderhuids geïnjecteerd, bleek plaatselijke verdoving te veroorzaken, maar hogere doses veroorzaakten verlamming van de perifere zenuwen.23

Kava in therapeutische doses lijkt geen sedatieve effecten te hebben, een potentieel voordeel van dit botanisch alternatief. Echter, geen grote trials hebben dit aspect van kava onderzocht. Eerdere trials zijn klein en bekritiseerd vanwege fouten in de methodologie.24

Pharmacokinetiek

Na orale toediening is de intestinale absorptie extreem snel (10 minuten) voor kavain en dihydrokavain.1 Methysticine en zijn dihydroderivaten worden daarentegen langzamer geabsorbeerd (45 minuten).25 Bij orale toediening van 40 mg/kg dihydrokavain werd de helft binnen 48 uur in de urine teruggevonden in de vorm van gehydroxyleerde derivaten.26 Uit de kwantitatieve opname van vier kavalactonen in muizenhersenen blijkt dat kavain en dihydrokavain binnen vijf minuten een maximale hersenconcentratie bereiken, terwijl desmethoxy-yangonin en yangonin langzamer de hersenen binnendringen.27 Men is het er algemeen over eens dat kavain en dihydrokavain de twee kavalactonen zijn die het gemakkelijkst de bloed-hersenbarrière passeren. Piekniveaus treden (voor kavain) op na 1,8 uur met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 9 uur en een distributiehalfwaardetijd van 50 minuten.28 In proefdieren wordt de LD50 (dodelijke dosis die nodig is om 50% van de proefpersonen te doden) van kavalactonen verondersteld ongeveer 300-400 mg/kg te zijn.29

Review of the Evidence

Angst

Kava is geëvalueerd in 14 gerandomiseerde klinische trials voor angst met de duur van de behandeling variërend van vier tot 25 weken. Een meta-analyse van gerandomiseerde trials, oorspronkelijk gepubliceerd in 2000 en bijgewerkt in de Cochrane Database 200230 en 200331 concludeerde dat kava een matige werkzaamheid had bij de behandeling van angst. In de meta-analyse werden 14 klinische trials geïdentificeerd, maar zeven trials werden uitgesloten vanwege een verscheidenheid aan factoren, waaronder dubbele rapportage, gelijktijdig gebruik van benzodiazepinen, of het gebruik van een geïsoleerd kavalacton. De resterende zeven klinische trials werden geëvalueerd en drie werden geselecteerd voor analyse, waarbij in totaal 198 patiënten betrokken waren. Uit de gepoolde gegevens van de drie studies die een gemeenschappelijke uitkomstmaat gebruikten, de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), bleek een significante vermindering van de gemiddelde angstscore in de kava groep vergeleken met placebo, met een gemiddeld verschil van 9,69 punten (95% betrouwbaarheidsinterval).30 In de bijgewerkte meta-analyse van 2003 kwamen 11 studies met een totaal van 645 deelnemers in aanmerking voor inclusie.31 Zes studies die de HAM- A rating scale gebruikten als gemeenschappelijke uitkomstmaat toonden aan dat kava effectief was voor de behandeling van angst en “relatief veilig voor kortdurende behandeling (1-24 weken).”31

Menopausale/Perimenopausale Angst

Drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies onderzochten kava voor perimenopauzale en menopauzale angst met gebruik van kava in een dosis van 100 mg/d in combinatie met hormoonvervangende therapie,32 of kava in een dosis van 100 mg/d of 200 mg/d en gecombineerd met calcium.33,34 Alle drie de onderzoeken gebruikten de HAM-A of State Trait Anxiety Inventory als uitkomst instrument om angst te beoordelen. In elke studie was de vermindering van angst meer uitgesproken in de kava behandelingsarmen dan in de placebo armen.

Equivalentie Trials

Er zijn verschillende klinische studies uitgevoerd die kava vergeleken met benzodiazepines.35-37 In elk van de trials werd geen significant verschil gevonden op angst maten. Echter, in de trials ontbraken placebo-armen en de steekproefgroottes van de eerdere trials waren mogelijk te klein om gelijkwaardigheid te meten. In de grootste gerandomiseerde, gecontroleerde multicenter studie, kregen 129 poliklinische patiënten gedurende acht weken ofwel 400 mg LI 150 (kava), 10 mg buspiron, of 100 mg opipramol per dag. De proefpersonen werden geëvalueerd op angst (met behulp van de HAM-A), slaapkwaliteit, kwaliteit van leven, en welzijn. Ongeveer 70% werd geclassificeerd als responders met een vermindering van 50% op de HAM-A schaal, waarbij 60% volledige remissie bereikte.37 De auteurs beschouwden kava als een goed verdraagbare behandeling die even effectief was als de gebruikte farmaceutische middelen.

In een klein (n = 40) gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek, kregen patiënten met angst die benzodiazepines gebruikten toenemende hoeveelheden kava (WS 1490) tot 300 mg per dag naarmate de benzodiazepines werden afgebouwd. De dosisaanpassingen werden gevolgd door drie weken monotherapie met kava of placebo. Patiënten werden gecontroleerd op benzodiazepine ontwenning, subjectief welzijn, en angst. De resultaten bevestigden de anxiolytische werkzaamheid van kava.38

Onopgeloste veiligheidskwesties

In aanbevolen doses gedurende korte perioden werd kava als veilig beschouwd. Echter, sinds 2001 is potentiële hepatotoxiciteit van kava een punt van zorg geworden, omdat er meer dan 30 gevallen van leverschade in verband met het gebruik ervan zijn gemeld in Europa. In verschillende gevallen was levertransplantatie nodig vanwege de omvang van de leverschade. Een onafhankelijke beoordeling van de schadelijke effecten in deze gevallen werd uitgevoerd door een bekende deskundige op het gebied van de hepatotoxicologie, Donald Waller, PhD, van de Universiteit van Illinois in Chicago. Hij concludeerde dat “er slechts een paar van deze gevallen zijn waarin kava direct in verband kan worden gebracht met leverschade. In alle gevallen lijkt het te gaan om overgevoeligheid of idiosyncratische reacties. “39

Vanaf dit schrijven heeft de FDA een waarschuwing aan consumenten afgegeven, en een aantal landen heeft kava uit de openbaarheid gehaald.6 Het blijft onduidelijk welke dosis of welke duur van gebruik gecorreleerd is met leverschade. Even onduidelijk zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de leverschade. Mogelijke oorzaken zijn de extractiemethode van kava die een verhoogd aandeel van één of meer kavalacton bestanddelen veroorzaakt die sommige individuen predisponeren voor leverschade, of besmetting door alkaloïden.

Eén hypothese betreft de aanwezigheid van pyridine alkaloïden in de vorm van het alkaloïde pipermethystine, waarvan bekend is dat het cytotoxisch is en aanwezig is in de stam van kava. Dragull e.a. suggereerden dat stengels in plaats van zijwortels, de gebruikelijke bron van kava, als “verontreiniging” aan supplementen zijn toegevoegd, maar niet als zodanig door voedingssupplementbedrijven zijn herkend, totdat patiënten met leverafwijkingen opdoken.7

Een andere hypothese die de aanwezigheid van kava hepatotoxiciteit verklaart, stelt dat er een groep patiënten is met een polymorfisme dat een cytochroom P450 2D6 deficiëntie veroorzaakt, waardoor ze slechte metabolizers zijn van kavalactone metabolieten.40 In Europa bestaat er een prevalentie van 10% van de cytochroom P450 2D6 deficiëntie; dit fenomeen is echter niet gedetecteerd bij Pacific Islanders die kava al honderden jaren ceremonieel gebruiken. Van mensen met deze deficiëntie die supplementen gebruiken wordt dus verondersteld dat ze verhoogde leverenzymen ontwikkelen, omdat ze niet in staat zijn om intermediaire metabolieten die schadelijk zijn voor de lever te ontgiften.12 Op de eilanden in de Stille Oceaan wordt kava geserveerd als een met water geëxtraheerd preparaat, terwijl bij de extractie van kava supplementen aceton en alcohol als oplosmiddelen worden gebruikt. Experts geloven dat het gebruik van aceton en alcohol als extractiemiddel verschillende kava bestanddelen en/of verhoudingen van kavalactonen kan onttrekken, waardoor mensen die risico lopen op hepatotoxiciteit kwetsbaarder worden.41,42

Geschat wordt dat ongeveer 250 miljoen dagelijkse doses ethanolisch kava extract zijn ingenomen in de afgelopen tien jaar met slechts twee causale, stevig gerelateerde gevallen van hepatotoxiciteit. In deze gevallen werd kava gebruikt in doses die ver boven de aanbevolen hoeveelheden lagen. Gebaseerd op deze twee gevallen, was het aantal meldingen van ongewenste voorvallen (Adverse Events Reports, AER’s) 0,008 voor kava op een miljoen dagelijkse doses. Benzodiazepines daarentegen hebben een veel hoger aantal AER’s per miljoen dagelijkse doses: 0,90 AER’s voor bromazepam, 1,23 voor oxazepam, en 2,12 voor diazepam. De auteurs concludeerden dat het veranderen van patiënten van het gebruik van kava naar een benzodiazepine mogelijk het risico op bijwerkingen zou kunnen verhogen.43

Guidelines for Use44

Kava zou in de eerste plaats gebruikt moeten worden voor angst, en kan beschouwd worden als potentieel therapeutisch voor mensen met slaapstoornissen die gerelateerd zijn aan angst. De American Botanical Council stelde in december 2001 voor om kava niet langer dan een maand te gebruiken zonder professionele begeleiding.8 Daarom moet het gebruik van botanische preparaten worden vermeden bij patiënten met: bekende leverziekte, chronisch gebruik van alcohol, ziekte van Parkinson, of gebruik bij patiënten die benzodiazepinen of andere kalmerende medicatie gebruiken. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven mogen dit botanische product niet toegediend krijgen.

Typische dagdosering voor volwassenen bij gebruik van een gestandaardiseerd preparaat van 30% kavalactonen is een dosering equivalent van 60-120 mg kavalactonen of een totale dosis van 70-210 mg kava. De meeste gecontroleerde klinische studies zijn gebaseerd op drie doses van 100 mg van een gedroogd extract dat gestandaardiseerd is tot 70 mg kavalactonen of 210 mg kavalactonen/d. Het begin van de respons lijkt 2-4 weken te zijn, vergelijkbaar met voorgeschreven anxiolytische medicijnen.8

Er is grote bezorgdheid over hepatotoxiciteit, zoals eerder besproken. In tegenstelling tot therapeutisch gebruik, is zwaar chronisch gebruik van kava in verband gebracht met nierfunctiestoornissen, hematologische afwijkingen, pulmonale hypertensie, dermopathie, en choreathetose. Deze condities zijn genoemd in case reports en het causale verband met kava is onduidelijk vanwege meerdere verstorende variabelen en/of onvolledige rapportage.

Side Effects

Een dermatologische aandoening, bekend als kava dermopathie, kan optreden bij langdurig en zwaar gebruik. Deze aandoening is omkeerbaar bij staken.45

Er zijn verschillende gevallen van extrapiramidale bijwerkingen46 en verergering van Parkinson-symptomen47 gemeld na gebruik gedurende 1-4 dagen. Sedatie is anekdotisch gemeld, hoewel kleine studies bij mensen suggereren dat kava geen neurologisch-psychologische stoornis veroorzaakt. Apathie is waargenomen bij langdurig gebruik.8

Pulmonale hypertensie werd voorgesteld als een mechanisme voor kortademigheid in een studie waar zware Aboriginal gebruikers klaagden over ademhalingsmoeilijkheden (69%) in vergelijking met niet-gebruikers (25%).8 Antiplatelet activiteit werd gemeld met kavain, een enkelvoudig kavalacton. Bloeddyscrasieën zijn gerapporteerd bij zware inname bij Aboriginal kava gebruikers.48

Hepatotoxiciteit is een punt van zorg en is eerder besproken. Maagdarmklachten zijn gemeld als een niet vaak voorkomend bijverschijnsel in sommige studies.8

Drug Interacties

Dierstudies hebben een toename van sedatieve effecten gemeld. In case reports is aangetoond dat Kava de sedatieve werking van anesthesie verlengt. Kava blijkt sommige CNS depressiva te versterken, het effect van dopamine tegen te gaan en extrapyramidale effecten te veroorzaken. Van bestanddelen van kava is aangetoond dat ze in vitro een zwakke MAO-remmende activiteit hebben.

Kavain, een geïsoleerd kavalacton, zou een antiplatelet activiteit hebben.

Voorlopige studies wijzen erop dat kava meerdere cytochroom P450 substraten kan remmen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Conclusie

Tot het laatste decennium werd kava veilig gebruikt door de eilandbewoners van de Stille Oceaan als een ceremoniële en sociale drank, en diende als een plant van grote betekenis, zowel cultureel als medicinaal. In het Westen hebben we ontdekt dat kava een nuttig alternatief is bij de behandeling van angst, slapeloosheid en spierspanning. Verder moet worden erkend dat gedetailleerde analyse van rapporten over kava gebruik en hepatotoxiciteit heeft uitgewezen dat de complicatie niet vaak voorkomt, ondanks wijdverspreid gebruik als voedingssupplement of als traditioneel bereide drank. Desalniettemin rechtvaardigen meldingen van hepatotoxiciteit met kava supplementen voorzichtigheid bij het aanbevelen van het gebruik ervan.

Aanbeveling

Die kava gebruiken als een alternatieve behandeling voor milde angst of perimenopauze-gerelateerde angst moeten dit met voorzichtigheid doen. De dosis mag niet meer zijn dan een dosis die overeenkomt met 60-120 mg/d kavalactonen. Het mag niet langer dan een maand dagelijks worden ingenomen zonder medisch advies en controle van de leverfunctie. Patiënten dienen te worden gewezen op de mogelijkheid van synergetische sedatieve werking indien gecombineerd met middelen zoals benzodiazepinen. Patiënten moeten ook worden gewaarschuwd dat het gebruik van kava de motorische coördinatie bij het besturen van een voertuig of het bedienen van zware machines nadelig kan beïnvloeden.

1. Lebot V, et al L. Kava: The Pacific Drug (Psychoactive Plants of the World Series). New Haven and Londen: Yale University Press; 1992.

2. Singh Y. Kava: Een overzicht. J Ethnopharmacol 1992;37:13-45.

3. Lewin L. Phantastica: A Classic Survey of the Use and Abuse of Mind-Altering Plants. London: Kegan Paul, Trench, Trubner and Co.; 1931.

4. Efron D, et al. Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs: Proceedings of a Symposium held in San Francisco, CA; January 28-30, 1967. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No. 1645. Bethesda, MD: U.S. Government Printing Office; 1967.

5. Mirasol F. Botanicals industry posts strong growth in U.S. Chem Market Rep 1998;4:12-13.

6. Blumenthal M. Kava safety questioned due to case reports of liver toxicity. HerbalGram 2002;55:26-32.

7. Dragull K, et al. Piperidine alkaloïden van Piper thysticum. Phytochemistry 2003;63:193-198.

8. Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs. Goldberg A, et al, eds. Austin, TX: American Botanical Council; 2003:259-272.

9. Smith RM. Pipermethystine: A novel pyridone alkaloid from Piper methysticum. Tetrahedron Lett 1979;35:427-439.

10. Steinmetz EF. Kava kava (Piper methysticum): Famous Drug Plant of the South Sea Islands. San Francisco, CA: Level Press; 1960.

11. Hansel R, et al. Fungistatisch effect van kava. Archiv der Pharmazie 1966;(229):507-512.

12. Clouatre D. Kava kava: Onderzoek naar nieuwe rapporten over toxiciteit. Toxicol Lett 2004;150:85-96.

13. Davies LP, et al. Kava pyrones and resin: Studies on GABAA, GABAB and benzodiazepine binding sites in rodent brain. Pharmacol Toxicol 1992;71:120-126.

14. Jussofie A. Brain area specific differences in the effects of neuroactive steroids on the GABAA receptor complexes following acute treatment with anesthetically active steroids. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;129:480-485.

15. Jussofie A, et al. Kavapyrone verrijkt extract van Piper methysticum als modulator van de GABA bindingsplaats in verschillende regio’s van de rat hersenen. Psychopharmacology (Berl) 1994;116:469-474.

16. Boonen G, Haverlein H. Invloed van echte kavapyrone enantiomeren op de GABA-A bindingsplaats. Planta Med 1998;64:504-506.

17. Boonen G, et al. Evidence for specific interactions between kavain and human cortical neurons monitored by fluorescence correlation spectroscopy. Planta Med 2000;66:7-10.

18. Seitz U, et al. -monoamine uptake inhibition properties of kava pyrones. Planta Med 1997;63:548-549.

19. Baum SS, et al. Effect van kava extract en individuele kavapyrones op neurotransmitter niveaus in de nucleus accumbens van ratten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1998;22:1105-1120.

20. Gleitz J, et al. (+/-)-kavain inhibits the veratridine- and the KCL-induced increase in the intracellular Ca2+ and glutamate-release of rate cerebrocortical synaptosomes. Neuropharmacology 1996:35:179-186.

21. Singh YN, Singh NN. Therapeutisch potentieel van kava bij de behandeling van angststoornissen. CNS Drugs 2002;16:731-743.

22. Singh YN. Effecten van kava op neuromusculaire transmissie en spiercontractiliteit. J Ethnopharmacol 1983;7:267-276.

23. Baldi D. Sulle proprieta farmacologische del Piper methysticum. Terapia Moderna 1980:359-364.

24. Munte TF, et al. Effecten van oxazepam en een extract van kava wortels (Piper methysticum) op event-related potentials in een woordherkenningstaak. Neuropsychobiology 1993;27:46-53.

25. Shulgin A. The narcotic pepper-De chemie en farmacologie van Piper methysticum en verwante soorten. Bull Narc 1973;25:59-74.

26. Duffield A, Lidgard R. Analyse van bestanddelen van Piper methysticum door gaschromatografie-methaan chemische ionisatie massaspectrometrie: Nieuwe sporenbestanddelen van kava-hars. Biomedical and Environmental Mass Spectrometry 1986;13:305-313.

27. Keledjian J, et al. Uptake into mouse brain of four compounds present in the psychoactive beverage kava. J Pharm Sci 1988;(77):1003-1006.

28. Saletu B, et al. EEG brain mapping, psychometric and psychophysiological studies on central effects of kavain-a kava plant derivative. Hum Psychopharmacol 1989;4:169-190.

29. Meyer HG. Pharmakologie der Wirksamen Prinzipien de Kawa-rhizoms (Piper methysticum Forst.). Arch Int Pharmacodyn Ther 1962;138:505-536.

30. Pittler MH, Ernst E. Kava extract voor de behandeling van angst. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003383.

31. Pittler MH, Ernst E. Kava extract voor de behandeling van angst. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003383.

32. De Leo V, et al. Assessment of the association of Kava-Kava extract and hormone replacement therapy in the treatment of postmenopausal anxiety. Minerva Ginecol 2000;52:263-267.

33. Cagnacci A, et al Kava-Kava toediening vermindert angst bij perimenopauzale vrouwen. Maturitas 2003;44:103-109.

34. De Leo V, et al. Evaluatie van de combinatie van kava-extract met hormoonvervangingstherapie bij de behandeling van postmenopauzale angst. Maturitas 2001;39:185-188.

35. Lindenberg D, Pitule-Schodel H. D,L-kavain in vergelijking met oxazepam bij angststoornissen. Een dubbelblind onderzoek naar klinische effectiviteit. Fortschr Med 1990;108:49-50, 53-54.

36. Woelk H, et al. Behandeling van patiënten met angststoornissen – dubbelblinde studie: Kava speciaal extract versus benzodiazepines. Z Allegemeinmed 1993;69:271-277.

37. Boerner RJ, et al. Kava-Kava extract LI 150 is even effectief als opipramol en buspirone bij gegeneraliseerde angststoornis – een 8 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind multi-center klinisch onderzoek bij 129 poliklinische patiënten. Phyto-medicine 2003;10(Suppl 4):38-49.

38. Malsch U, Kieser M. Efficacy of kava-kava in the treatment of non-psychotic anxiety, following prereatment with benzodiazepines. Psychopharmacology 2001;157:277-283.

39. Waller D. Report on Kava and Liver Damage. Silver Spring MD: American Herbal Products Association; 2002.

40. Russmann S, et al. Kava hepatotoxicity. Ann Intern Med 2001:135;68-69.

41. Gurley BJ, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1 and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-426.

42. Unger M, et al. Inhibitie van cytochroom P450 3A4 door extracten en kavalactonen van Piper methysticum (Kava-Kava). Planta Med 2002;68:1055-1058.

43. Schmidt M, Narstadt A. Is kava hepatotoxisch? Deutsche Apotheker Zeitung 2002;142:58-63.

44. Lee R, et al. Sectie II-Westerse kruidengeneesmiddelen: Kava, St. John’s Wort en Ginkgo biloba. In: Lake J, Spiegel D, eds. Complementary and Alternative Treatments in Mental Health Care. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2006.

45. Norton SA, Ruze P. Kava dermopathie. J Am Acad Dermatol 1994;31:89-97.

46. Meseguer E, et al. Life-threatening parkinsonism induced by kava-kava. Mov Disord 2002;17:195-196.

47. Schelosky L, et al. Kava en dopamine antagonisme. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:639-640.

48. Mathews JD, et al. Effecten van het zware gebruik van kava op de lichamelijke gezondheid: Samenvatting van een proefonderzoek in een aboriginal gemeenschap. Med J Aust 1988;148:548-555.