Articles

Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

Przez Roberta Lee, MD, Dr Lee jest dyrektorem medycznym Centrum Zdrowia i Uzdrawiania, dyrektorem Ciągłego Kształcenia Medycznego i współdyrektorem Fellowship in Integrative Medicine w Beth Israel’s Continuum Center for Health and Healing; nie zgłasza ona żadnych konsultantów, udziałowców, speaker’s bureau, badań lub innych związków finansowych z firmami mającymi powiązania z tym obszarem badań.

Kava należy do rodziny pieprzowatych (piperacea), która już od 2000 lat zajmuje centralne miejsce w kulturach wysp Pacyfiku.1 J.G. Forester, botanik towarzyszący kapitanowi Cookowi w jego podróżach po Pacyfiku, jest uważany za pierwszego naukowca, który opisał kava. Po spróbowaniu opisał ją jako lekko pieprzną i nadał jej łacińską nazwę Piper methysticum, co w wolnym tłumaczeniu oznacza odurzający pieprz.

Dokładne pochodzenie geograficzne tej rośliny pozostaje niejasne i istnieją dwie hipotezy: Pierwsza sugeruje, że kava jest rośliną pochodzącą z obszaru Azji Południowo-Wschodniej i Nowej Gwinei.2 Druga hipoteza sugeruje, że Vanuatu1 służyło jako pierwotny region centralny, z którego kava rozprzestrzeniła się na obszary wysp Melanezji i Pacyfiku. W 1886 r. Lewin, niemiecki farmakolog badający rośliny psychoaktywne, scharakteryzował kavę jako środek hipnotyczny na podstawie jej działania farmakologicznego.3

Teksty etnobotaniczne i antropologiczne udokumentowały wiele różnych i skomplikowanych ceremonii związanych z używaniem kavy na licznych wyspach Pacyfiku, gdzie była uprawiana. Być może najbardziej intrygującym faktem etnobotanicznym związanym z jej użyciem jest sposób, w jaki podawano ją na Pacyfiku. Zostały opisane dwie metody: Pierwsza metoda, która była szeroko praktykowana w Tonga i Samoa, jest określana jako “metoda Tongan” i polega na tym, że młodzi mężczyźni lub kobiety żują korzeń przed namoczeniem go w wodzie, po czym następuje dekantacja (delikatne wylewanie bez naruszania osadu) i podawanie innym – ta metoda nie jest już w aktywnym użyciu ze względu na kwestie zdrowia publicznego.4 Druga metoda, często określana jako “metoda Fidżi”, polega na mechanicznym tłuczeniu i mieleniu korzenia z późniejszym rozcieńczeniem wodą.4 Druga metoda jest powszechnie w użyciu na wielu wyspach today.

Tradycyjne zastosowania medyczne dla tej rośliny były szerokie i obejmowały leczenie: zapalenia układu moczowo-płciowego, rzeżączka, problemy menstruacyjne, migrenowe bóle głowy, dreszcze, wypadanie pochwy, reumatyzm, warunki dermatologiczne i nerwowość.1 W ciągu ostatnich 150 lat liczne publikacje naukowe na temat aktywności chemicznej i farmakologicznej kava dały nam większą jasność i wgląd w wartość farmakologiczną tej rośliny.

W ciągu ostatnich 20 lat kava zyskała ogromną popularność jako lek ziołowy stosowany w leczeniu lęków, nerwowości, bezsenności, stresu, odstawienia benzodiazepin i lęków menopauzalnych. W 1998 r. kava zajmowała piąte miejsce na północnoamerykańskim rynku sprzedaży produktów botanicznych.5 Jednak jej stosowanie i sprzedaż gwałtownie spadły jesienią 2001 r., po tym jak pojawiło się coraz więcej doniesień o hepatotoksyczności związanej z jej stosowaniem. Pod koniec 2001 r. władze ds. zdrowia publicznego w Niemczech rozpoczęły nową ocenę stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem kavy. Doprowadziło to do wycofania przez niemieckie władze sanitarne pozwolenia na dopuszczenie produktów z kava do obrotu. Wiele innych organów zdrowia publicznego w Europie, w tym Szwajcaria, oraz inne kraje na całym świecie poszły za przykładem Niemiec.6 Obecnie w krajach, w których sprzedaż kava jest dozwolona, obowiązują surowe ostrzeżenia, które tłumią publiczne i profesjonalne wykorzystanie tego produktu botanicznego.

Opis

P. methysticum jest wolno rosnącą byliną. W uprawie roślina jest zbierana, gdy osiągnie 2-3 lata lub 2-2,5 metra wysokości. Kava jest uprawiana dla jej podkładki lub pnia. Pień jest grubą, bulwiastą i sękatą masą z frędzlami korzeni bocznych. Kawalaktony, aktywne składniki odpowiedzialne za psychoaktywne właściwości tej rośliny, są skoncentrowane w korzeniach bocznych. Rozmnażanie wystąpił głównie przez człowieka cultivation.

Korzenie są suszone lub świeżo wbity do produkcji napoju ceremonialnego, lub suszone i sproszkowane do produkcji standaryzowanych płynnych lub stałych ekstraktów, nalewki na bazie alkoholu, herbaty i salves. Preparaty różnią się zawartością kawalaktonu w zależności od źródła pochodzenia kava. Istnieje 118 morfotypów kultywarów (odmian roślin), które są nazywane P. methysticum, a każdy morfotyp ma subtelne różnice w procentach kawalaktonów obecnych w podkładce.

Metoda ekstrakcji kawalaktonów określa również zawartość kawalaktonów, ponieważ te składniki są znane jako lipofilne. W 2001 r. zauważono, że w produktach gorszej jakości wykorzystuje się zarówno obierki łodyg, jak i podkładki, co rozcieńcza stężenie składników aktywnych i może przyczyniać się do powstawania niepożądanych związków toksycznych.7 Preparaty standaryzowane są zazwyczaj ekstrahowane do nie mniej niż 30% kavalaktonów w sproszkowanych suszonych ekstraktach lub nie mniej niż 50% kavalaktonów w półstałych (pastach) ekstraktach.8

Farmakologia

Jak wspomniano, psychoaktywne działanie kava jest przypisywane grupie związków znanych jako kavalaktony (znane również jako kavapyrony). Związki te składają się z 13 atomów węgla, z których sześć tworzy pierścień benzenowy połączony podwójnym wiązaniem z nienasyconym laktonem. W kłączu zidentyfikowano 18 kawalaktonów, ale większość aktywności farmakologicznej przypisuje się sześciu głównym kawalaktonom: metystycynie, dihydrometystycynie, kavainie, 5,6-dehydrokavainie, 5-6,dehydrometystycynie i jangoninie. Składniki te są silnie skoncentrowane w korzeniach (15%) i zmniejszają się do 5% w łodygach podstawnych. We wcześniejszych badaniach zidentyfikowano niewielką ilość alkaloidów w podkładce, ale nie stwierdzono, aby były one częścią żywicznej podkładki odpowiedzialnej za psychoaktywne właściwości kava.9

Ale chociaż kawalaktony takie jak kavaina i metystycyna mogą być syntetyzowane, wczesne badania oceniające efekty psychoaktywne przy użyciu tych pojedynczych związków ujawniają, że są one mniej skuteczne fizjologicznie niż naturalne surowe ekstrakty. Wydaje się więc, że kawalaktony jako grupa mają synergistyczne działanie farmakologiczne.10 Inne składniki zidentyfikowane w kłączu to chalkony (flawokawy A, B i C), fitosterol, aminokwasy i minerały, w tym potas, wapń, magnez, sód, glin i żelazo.8

Zgłaszane efekty neurofarmakologiczne kavy obejmują analgezję, znieczulenie, uspokojenie i hiporefleksję.2 W badaniach na zwierzętach kava wykazała działanie przeciwdrgawkowe, przeciwskurczowe i rozluźniające mięśnie centralne. Ostatnio w badaniach in vitro odnotowano również działanie przeciwzakrzepowe i hamujące COX-2.12

Mechanizm działania na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie jest do końca jasny. Kava działa na kilka obszarów w OUN. W badaniach in vitro i in vivo uzyskano rozbieżne wyniki i nadal nie ma pewności, czy kava wiąże się z receptorami GABA.8,13-17 W przypadku trzech kawalaktonów odnotowano również możliwy efekt wychwytu noradrenaliny.18 W badaniu na zwierzętach odnotowano również aktywację mezolimbicznych neuronów dopaminergicznych, co prowadzi do odprężenia i lekkiej euforii.19 Zgłaszano również dodatkowe działania na OUN, w tym interakcję z receptorami glutaminianu,20 zmniejszenie aktywności receptorów monoaminergicznych i zmniejszenie uwalniania transmiterów.21

W niektórych badaniach wykazano, że kava rozluźnia mięśnie szkieletowe poprzez bezpośrednie działanie na włókna mięśniowe bez wywoływania depresji ośrodkowego układu nerwowego.22 Stwierdzono, że kava stosowana miejscowo lub wstrzykiwana podskórnie wywołuje znieczulenie miejscowe, ale większe dawki powodowały porażenie nerwów obwodowych.23

Kava w dawkach terapeutycznych nie wydaje się mieć działania uspokajającego, co stanowi potencjalną zaletę tej alternatywnej rośliny. Nie przeprowadzono jednak żadnych dużych badań dotyczących tego aspektu działania kavy. Poprzednie badania były niewielkie i krytykowane za błędy w metodologii.24

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym wchłanianie jelitowe jest niezwykle szybkie (10 minut) w przypadku kava i dihydrokawainy.1 Natomiast metystycyna i jej dihydropochodne są wchłaniane wolniej (45 minut).25 Po podaniu doustnym 40 mg/kg mc. dihydrokawy, połowa tej substancji została znaleziona w moczu w ciągu 48 godzin w postaci hydroksylowanych pochodnych.26 Ilościowe wchłanianie czterech kawalaktonów w mózgach myszy wskazuje, że kavaina i dihydrokavaina osiągają maksymalne stężenie w mózgu w ciągu pięciu minut, podczas gdy desmetoksy-yangonina i yangonina dostają się do mózgu wolniej.27 Ogólnie przyjmuje się, że kavaina i dihydrokavaina są dwoma kawalaktonami, które najłatwiej przechodzą przez barierę krew-mózg. Szczytowe poziomy występują (dla kavainy) po 1,8 godziny z okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 9 godzin i okresem półtrwania dystrybucji wynoszącym 50 minut.28 U zwierząt testowych LD50 (dawka śmiertelna wymagana do zabicia 50% badanych) kawalaktonów wynosi około 300-400 mg/kg.29

Review of the Evidence

Anxiety

Kava została oceniona w 14 randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących lęku, w których czas trwania leczenia wynosił od czterech do 25 tygodni. W metaanalizie randomizowanych badań opublikowanej pierwotnie w 2000 r. i zaktualizowanej w Cochrane Database 200230 i 200331 stwierdzono, że kava ma umiarkowaną skuteczność w leczeniu lęku. W metaanalizie zidentyfikowano 14 badań klinicznych, ale siedem z nich zostało wykluczonych z powodu różnych czynników, takich jak podwójne raportowanie, jednoczesne stosowanie benzodiazepin lub stosowanie izolowanego kawalaktonu. Oceniono pozostałe siedem badań klinicznych, z których do analizy wybrano trzy, obejmujące łącznie 198 pacjentów. Łączne dane z trzech badań, w których zastosowano wspólną miarę wyników, Skalę Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A), wykazały znaczące obniżenie średniego wyniku lęku w grupie stosującej kavę w porównaniu z placebo, ze średnią różnicą 9,69 punktu (95% przedział ufności).30 W zaktualizowanej metaanalizie z 2003 roku do badania włączono 11 badań, w których uczestniczyło łącznie 645 osób.31 Sześć badań z zastosowaniem skali oceny HAM- A jako wspólnej miary wyników wykazało, że kava jest skuteczna w leczeniu lęku i “stosunkowo bezpieczna w leczeniu krótkoterminowym (1-24 tygodnie).”31

Lęk w okresie menopauzalnym/przedmenopauzalnym

Trzy randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne dotyczyły stosowania kavy w leczeniu lęku w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym przy użyciu kavy w dawce 100 mg/d w połączeniu z hormonalną terapią zastępczą,32 lub kavy w dawce 100 mg/d lub 200 mg/d w połączeniu z wapniem.33,34 We wszystkich trzech badaniach jako instrumentu oceny lęku użyto kwestionariusza HAM-A lub State Trait Anxiety Inventory. W każdym badaniu zmniejszenie lęku było wyraźniejsze w ramionach leczonych kava niż w ramionach placebo.

Badania równoważności

Wykonano kilka badań klinicznych porównujących kava z benzodiazepinami.35-37 W każdym z badań nie stwierdzono istotnej różnicy w pomiarach lęku. Jednak w badaniach tych nie stosowano placebo, a liczebność próby we wcześniejszych badaniach była prawdopodobnie zbyt mała, aby zmierzyć równoważność. W największym randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu 129 pacjentów ambulatoryjnych otrzymywało albo 400 mg LI 150 (kava), 10 mg buspironu, albo 100 mg opipramolu dziennie przez osiem tygodni. U badanych oceniano lęk (za pomocą skali HAM-A), jakość snu, jakość życia i samopoczucie. Około 70% zostało sklasyfikowanych jako osoby reagujące z redukcją o 50% w skali HAM-A, a 60% osiągnęło pełną remisję.37 Autorzy uznali kavę za dobrze tolerowane leczenie, które było równie skuteczne jak stosowane środki farmaceutyczne.

W niewielkim (n = 40) randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo pacjenci z lękiem przyjmujący benzodiazepiny otrzymywali coraz większe dawki kavy (WS 1490) do 300 mg dziennie w miarę zmniejszania dawki benzodiazepin. Po dostosowaniu dawki następowały trzy tygodnie monoterapii kavą lub placebo. Pacjenci byli monitorowani pod kątem odstawienia benzodiazepin, subiektywnego samopoczucia i lęku. Wyniki potwierdziły skuteczność anksjolityczną kavy.38

Nierozwiązane kwestie bezpieczeństwa

W zalecanych dawkach przez krótki okres czasu kava była uważana za bezpieczną. Jednak od 2001 r. potencjalna hepatotoksyczność kavy stała się powodem do niepokoju, ponieważ w Europie zgłoszono ponad 30 przypadków uszkodzenia wątroby w związku z jej stosowaniem. W kilku przypadkach ze względu na zakres uszkodzeń wątroby konieczny był przeszczep wątroby. Niezależną ocenę niepożądanych skutków w tych przypadkach przeprowadził znany ekspert w dziedzinie hepatotoksykologii, dr Donald Waller z Uniwersytetu Illinois w Chicago. Stwierdził on, że “istnieje tylko kilka przypadków, w których kava może być bezpośrednio związana z uszkodzeniem wątroby. Każdy z tych przypadków wydaje się być nadwrażliwością lub idiosynkratycznych reakcji opartych. “39

Od tego czasu FDA wydała ostrzeżenie dla konsumentów, a wiele krajów usunęło kava z publicznego dostępu.6 Pozostaje niejasne, jaka dawka lub jaki czas stosowania jest skorelowany z uszkodzeniem wątroby. Równie niejasne są mechanizmy odpowiedzialne za uszkodzenie wątroby. Potencjalne przyczyny obejmują metodę ekstrakcji kava powodującą zwiększony udział jednego lub kilku składników kavalaktonu, które predysponują niektóre osoby do uszkodzenia wątroby, lub zanieczyszczenie alkaloidami.

Jedna hipoteza wiąże się z obecnością alkaloidów pirydynowych w postaci alkaloidu pipermetystyny, o którym wiadomo, że jest cytotoksyczny i występuje w łodydze kava. Dragull et al zasugerował, że łodygi, a nie korzenie boczne, zwykłe źródło kava, mogły zostać dodane jako “zanieczyszczenie” do suplementów, ale nierozpoznane przez firmy zajmujące się suplementami diety jako takie, dopóki nie pojawili się pacjenci z nieprawidłowościami wątroby.7

Inna hipoteza tłumacząca występowanie hepatotoksyczności kava mówi o istnieniu grupy pacjentów z polimorfizmem powodującym niedobór cytochromu P450 2D6, który sprawia, że słabo metabolizują oni metabolity kawalaktonu.40 W Europie niedobór cytochromu P450 2D6 występuje z częstością 10%, jednak zjawisko to nie zostało wykryte u mieszkańców wysp Pacyfiku, którzy od setek lat używają kava w sposób ceremonialny. Dlatego przypuszcza się, że u osób z tym niedoborem, przyjmujących suplementy, dochodzi do podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych, ponieważ nie są one w stanie detoksykować metabolitów pośrednich szkodliwych dla wątroby.12 Na Wyspach Pacyfiku kava jest podawana jako preparat ekstrahowany wodą, natomiast w przypadku suplementów kava jako rozpuszczalniki stosuje się aceton i alkohol. Eksperci uważają, że zastosowanie acetonu i alkoholu jako ekstrahenta może spowodować wyodrębnienie różnych składników kava i/lub proporcji kawalaktonów, co sprawia, że osoby zagrożone hepatotoksycznością są bardziej podatne na jej działanie.41,42

Oszacowano, że w ciągu ostatniej dekady spożyto około 250 milionów dziennych dawek etanolowego ekstraktu kava, przy czym odnotowano tylko dwa przypadki hepatotoksyczności, które mają ścisły związek przyczynowo-skutkowy. W tych przypadkach stosowano kava w dawkach znacznie przekraczających zalecane poziomy. Na podstawie tych dwóch przypadków wskaźnik AER (Adverse Events Reports) wyniósł 0,008 AER dla kavy na milion dawek dziennych. Z kolei benzodiazepiny mają znacznie wyższy wskaźnik AERs na milion dawek dziennych: 0,90 AERs dla bromazepamu, 1,23 dla oksazepamu i 2,12 dla diazepamu. Autorzy doszli do wniosku, że zmiana pacjentów ze stosowania kavy na benzodiazepiny może potencjalnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.43

Wytyczne dotyczące stosowania44

Kava powinna być stosowana przede wszystkim w stanach lękowych i może być uważana za potencjalnie terapeutyczną u osób z zaburzeniami snu związanymi z lękiem. Amerykańska Rada Botaniczna zasugerowała w grudniu 2001 r., że kava nie powinna być przyjmowana dłużej niż jeden miesiąc bez profesjonalnego nadzoru.8 Dlatego też należy unikać stosowania preparatu botanicznego u pacjentów z: znaną chorobą wątroby, przewlekłym nadużywaniem alkoholu, chorobą Parkinsona lub u pacjentów przyjmujących benzodiazepiny lub inne leki uspokajające. Pacjenci w ciąży lub karmiący nie powinni otrzymywać tego produktu botanicznego.

Typowa dawka dobowa dla dorosłych stosujących standaryzowany preparat 30% kavalaktonów to dawka równoważna 60-120 mg kavalaktonów lub całkowita dawka 70-210 mg kava. Większość kontrolowanych badań klinicznych opiera się na trzech dawkach 100 mg suszonego ekstraktu standaryzowanego na 70 mg kavalaktonów lub 210 mg kavalaktonów/d. Początek odpowiedzi wydaje się wynosić 2-4 tygodnie, co jest porównywalne z lekami anksjolitycznymi wydawanymi na receptę.8

Istnieją duże obawy dotyczące hepatotoksyczności, jak omówiono wcześniej. W przeciwieństwie do zastosowań terapeutycznych, intensywne, przewlekłe stosowanie kavy wiąże się z zaburzeniami czynności nerek, nieprawidłowościami hematologicznymi, nadciśnieniem płucnym, dermopatią i choreatetozą. Schorzenia te były opisywane w opisach przypadków, a związek przyczynowy z kava jest niejasny ze względu na wiele zmiennych zakłócających i/lub niekompletne raporty.

Skutki uboczne

Podczas długotrwałego i intensywnego stosowania kava może wystąpić schorzenie dermatologiczne znane jako dermopatia kava. Stan ten jest odwracalny po zaprzestaniu stosowania.45

Zgłaszano kilka przypadków wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych46 oraz nasilenia objawów parkinsonizmu47 po stosowaniu przez 1-4 dni. Niepotwierdzone są doniesienia o sedacji, choć niewielkie badania z udziałem ludzi sugerują, że kava nie powoduje zaburzeń neurologiczno-psychologicznych. Apatię odnotowano w przypadku długotrwałego stosowania.8

Nadciśnienie płucne zostało zaproponowane jako mechanizm duszności w jednym z badań, w którym ciężcy użytkownicy aborygeńscy skarżyli się na trudności w oddychaniu (69%) w porównaniu z osobami nieużywającymi kavy (25%).8 Działanie przeciwpłytkowe odnotowano w przypadku kavainy, pojedynczego kawalaktonu. W przypadku dużego spożycia u aborygeńskich użytkowników kava odnotowano występowanie zaburzeń krwi.48

Hepatotoksyczność jest przedmiotem obaw i została omówiona wcześniej. W niektórych badaniach zgłaszano zaburzenia żołądkowo-jelitowe jako rzadkie działanie niepożądane.8

Interakcje z lekami

Badania na zwierzętach wykazały nasilenie działania uspokajającego. W opisach przypadków wykazano, że Kava przedłuża działanie uspokajające znieczulenia. Stwierdzono, że Kava potęguje działanie niektórych środków depresyjnych OUN oraz antagonizuje działanie dopaminy i wywołuje efekty pozapiramidowe. Wykazano, że składniki kava mają słabe działanie hamujące MAO w warunkach in vitro.

Kavaina, wyizolowany kawalakton, ma działanie przeciwpłytkowe.

Wstępne badania wskazują, że kava może hamować wiele substratów cytochromu P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Wniosek

Do ostatniej dekady kava była bezpiecznie używana przez wyspiarzy z Pacyfiku jako napój ceremonialny i towarzyski, służąc jako roślina o wielkim znaczeniu zarówno kulturowym, jak i medycznym. Na Zachodzie odkryliśmy, że kava jest użyteczną alternatywą w leczeniu stanów lękowych, bezsenności i napięcia mięśni. Ponadto należy przyznać, że szczegółowa analiza doniesień o stosowaniu kava i hepatotoksyczności wykazała, że powikłanie to jest rzadkie, mimo powszechnego stosowania jako suplementu diety lub tradycyjnie przygotowywanego napoju. Niemniej jednak doniesienia o hepatotoksyczności związane z suplementacją kava nakazują ostrożność w zalecaniu jej stosowania.

Zalecenia

Terapeuci stosujący kava jako alternatywne leczenie łagodnego lęku lub lęku związanego z okresem okołomenopauzalnym powinni robić to z ostrożnością. Dawka nie powinna być większa niż dawka równoważna 60-120 mg/d kawalaktonów. Nie należy go przyjmować codziennie przez okres dłuższy niż miesiąc bez zalecenia lekarza i monitorowania czynności wątroby. Pacjentów należy poinformować o możliwości synergistycznego działania uspokajającego w przypadku stosowania w skojarzeniu z takimi środkami, jak benzodiazepiny. Pacjentów należy również ostrzec, że stosowanie kava może niekorzystnie wpływać na koordynację ruchową podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.

1. Lebot V, et al L. Kava: The Pacific Drug (Psychoactive Plants of the World Series). New Haven and London: Yale University Press; 1992.

2. Singh Y. Kava: An overview. J Ethnopharmacol 1992;37:13-45.

3. Lewin L. Phantastica: A Classic Survey of the Use and Abuse of Mind-Altering Plants. London: Kegan Paul, Trench, Trubner and Co.; 1931.

4. Efron D, et al. Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs: Proceedings of a Symposium held in San Francisco, CA; January 28-30, 1967. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No. 1645. Bethesda, MD: U.S. Government Printing Office; 1967.

5. Mirasol F. Botanicals industry posts strong growth in U.S. Chem Market Rep 1998;4:12-13.

6. Blumenthal M. Kava safety questioned due to case reports of liver toxicity. HerbalGram 2002;55:26-32.

7. Dragull K, et al. Piperidine alkaloids from Piper thysticum. Phytochemistry 2003;63:193-198.

8. Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs. Goldberg A, et al, eds. Austin, TX: American Botanical Council; 2003:259-272.

9. Smith RM. Pipermethystine: A novel pyridone alkaloid from Piper methysticum. Tetrahedron Lett 1979;35:427-439.

10. Steinmetz EF. Kava kava (Piper methysticum): Famous Drug Plant of the South Sea Islands. San Francisco, CA: Level Press; 1960.

11. Hansel R, et al. Fungistatic efekt kava. Archiv der Pharmazie 1966;(229):507-512.

12. Clouatre D. Kava kava: Badanie nowych doniesień o toksyczności. Toxicol Lett 2004;150:85-96.

13. Davies LP, et al. Kava pyrones and resin: Badania nad miejscami wiązania GABAA, GABAB i benzodiazepin w mózgu gryzoni. Pharmacol Toxicol 1992;71:120-126.

14. Jussofie A. Brain area specific differences in the effects of neuroactive steroids on the GABAA receptor complexes following acute treatment with anesthetically active steroids. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;129:480-485.

15. Jussofie A, et al. Kavapyrone enriched extract from Piper methysticum as modulator of the GABA binding site in different regions of rat brain. Psychopharmacology (Berl) 1994;116:469-474.

16. Boonen G, Haverlein H. Influence of genuine kavapyrone enantiomers on the GABA-A binding site. Planta Med 1998;64:504-506.

17. Boonen G, et al. Evidence for specific interactions between kavain and human cortical neurons monitored by fluorescence correlation spectroscopy. Planta Med 2000;66:7-10.

18. Seitz U, et al. -monoamine uptake inhibition properties of kava pyrones. Planta Med 1997;63:548-549.

19. Baum SS, et al. Effect of kava extract and individual kavapyrones on neurotransmitter levels in the nucleus accumbens of rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1998;22:1105-1120.

20. Gleitz J, et al. (+/-)-kavain inhibits the veratridine- and the KCL-induced increase in the intracellular Ca2+ and glutamate-release of rate cerebrocortical synaptosomes. Neuropharmacology 1996:35:179-186.

21. Singh YN, Singh NN. Potencjał terapeutyczny kava w leczeniu zaburzeń lękowych. CNS Drugs 2002;16:731-743.

22. Singh YN. Effects of kava on neuromuscular transmission and muscle contractility. J Ethnopharmacol 1983;7:267-276.

23. Baldi D. Sulle proprieta farmacologische del Piper methysticum. Terapia Moderna 1980:359-364.

24. Munte TF, et al. Effects of oxazepam and an extract of kava roots (Piper methysticum) on event-related potentials in a word recognition task. Neuropsychobiology 1993;27:46-53.

25. Shulgin A. Pieprz narkotyczny – chemia i farmakologia Piper methysticum i gatunków pokrewnych. Bull Narc 1973;25:59-74.

26. Duffield A, Lidgard R. Analiza składników Piper methysticum metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas z jonizacją chemiczną: New trace constituents of kava resin. Biomedical and Environmental Mass Spectrometry 1986;13:305-313.

27. Keledjian J, et al. Uptake into mouse brain of four compounds present in the psychoactive beverage kava. J Pharm Sci 1988;(77):1003-1006.

28. Saletu B, et al. EEG mapowanie mózgu, psychometryczne i psychofizjologiczne badania na centralne skutki kavaina – pochodnej rośliny kava. Hum Psychopharmacol 1989;4:169-190.

29. Meyer HG. Pharmakologie der Wirksamen Prinzipien de Kawa-rhizoms (Piper methysticum Forst.). Arch Int Pharmacodyn Ther 1962;138:505-536.

30. Pittler MH, Ernst E. Kava extract for treating anxiety. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003383.

31. Pittler MH, Ernst E. Kava extract for treating anxiety. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003383.

32. De Leo V, et al. Ocena związku ekstraktu Kava-Kava i hormonalnej terapii zastępczej w leczeniu lęku po menopauzie. Minerva Ginecol 2000;52:263-267.

33. Cagnacci A, et al Podawanie Kava-Kava zmniejsza lęk u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Maturitas 2003;44:103-109.

34. De Leo V, et al. Ocena połączenia ekstraktu kava z hormonalną terapią zastępczą w leczeniu lęku po menopauzie. Maturitas 2001;39:185-188.

35. Lindenberg D, Pitule-Schodel H. D,L-kawaina w porównaniu z oksazepamem w zaburzeniach lękowych. A double-blind study of clinical effectiveness. Fortschr Med 1990;108:49-50, 53-54.

36. Woelk H, et al. Treatment of patients suffering from anxiety-double-blind study: Specjalny ekstrakt Kava versus benzodiazepiny. Z Allegemeinmed 1993;69:271-277.

37. Boerner RJ, et al. Kava-Kava extract LI 150 is as effective as opipramol and buspirone in generalised anxiety disorder-an 8 week randomized, double-blind multi-centre clinical trial in 129 out-patients. Phyto-medicine 2003;10(Suppl 4):38-49.

38. Malsch U, Kieser M. Efficacy of kava-kava in the treatment of non-psychotic anxiety, following pretreatment with benzodiazepines. Psychopharmacology 2001;157:277-283.

39. Waller D. Raport na temat Kava i uszkodzenia wątroby. Silver Spring MD: American Herbal Products Association; 2002.

40. Russmann S, et al. Kava hepatotoksyczność. Ann Intern Med 2001:135;68-69.

41. Gurley BJ, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1 and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-426.

42. Unger M, et al. Inhibition of cytochrome P450 3A4 by extracts and kavalactones of Piper methysticum (Kava-Kava). Planta Med 2002;68:1055-1058.

43. Schmidt M, Narstadt A. Czy kava jest hepatotoksyczna? Deutsche Apotheker Zeitung 2002;142:58-63.

44. Lee R, et al. Sekcja II – Zachodnie leki ziołowe: Kava, Dziurawiec i Ginkgo biloba. In: Lake J, Spiegel D, eds. Complementary and Alternative Treatments in Mental Health Care. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc; 2006.

45. Norton SA, Ruze P. Kava dermopatia. J Am Acad Dermatol 1994;31:89-97.

46. Meseguer E, et al. Life-threatening parkinsonism induced by kava-kava. Mov Disord 2002;17:195-196.

47. Schelosky L, et al. Kava i antagonizm dopaminy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:639-640.

48. Mathews JD, et al. Wpływ intensywnego używania kava na zdrowie fizyczne: Podsumowanie badania pilotażowego w społeczności aborygeńskiej. Med J Aust 1988;148:548-555.

.