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Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

Por Roberta Lee, MD, Dra. Lee é Diretora Médica do Centro de Saúde e Cura, Diretora de Educação Médica Continuada, e Co-Diretora da Fellowship in Integrative Medicine do Centro Continuo de Saúde e Cura da Beth Israel; ela não relata nenhum consultor, acionista, bureau de palestrantes, pesquisa ou outras relações financeiras com empresas que tenham vínculos com este campo de estudo.

Kava é um membro da família da pimenta (piperacea) que tem sido central para as culturas das ilhas do Pacífico há mais de 2.000 anos.1 J.G. Forester, um botânico que acompanha o Capitão Cook em suas viagens pelo Pacífico, é creditado como sendo o primeiro cientista a descrever a kava. Depois de provar o kava, ele descreveu o kava como sendo ligeiramente apimentado e assim atribuiu à planta kava seu nome latino Piper methysticum, que é traduzido vagamente para significar pimenta intoxicante.

A origem geográfica exata desta planta permanece pouco clara e duas hipóteses existem: A primeira sugere que a kava é uma planta derivada do sudeste asiático e da área da Nova Guiné.2 A segunda hipótese sugere que Vanuatu1 serviu como a região central original a partir da qual a kava se espalhou para as áreas das ilhas Melanésia e Pacífico. Em 1886, Lewin, um farmacologista alemão que estudava plantas psicoativas, caracterizou o kava como hipnótico com base nos seus efeitos farmacológicos.3

Tnobotânico e textos antropológicos têm documentado muitas cerimónias diferentes e elaboradas para o uso do kava entre as numerosas ilhas do Pacífico onde tem sido cultivado. Talvez os fatos etnobotânicos mais intrigantes em torno de seu uso sejam os meios pelos quais tem sido servido no Pacífico. Dois métodos já foram descritos: O primeiro método, que foi amplamente praticado em Tonga e Samoa, é identificado como o “método Tongan” e envolve jovens homens ou mulheres mastigando a raiz antes de mergulhá-la em água, seguido por decantação (verter suavemente sem perturbar o sedimento) e servir a outros – este método não está mais em uso ativo devido a questões de saúde pública.4 O segundo método, frequentemente referido como o “método de Fiji”, envolve o esmagamento mecânico e pulverização da raiz com subsequente diluição com água.4 O segundo método é amplamente utilizado em muitas ilhas atualmente.

Os usos médicos tradicionais para esta planta foram extensos e incluíram tratamento de: inflamação do sistema urogenital, gonorréia, problemas menstruais, enxaquecas, calafrios, prolapso vaginal, reumatismo, condições dermatológicas e nervosismo.1 Nos últimos 150 anos, numerosas publicações científicas sobre a atividade química e farmacológica da kava nos deram maior clareza e visão do valor farmacológico desta planta.

Nos últimos 20 anos, a kava ganhou enorme popularidade como tratamento herbal para ansiedade, nervosismo, insônia, estresse, abstinência de benzodiazepina e ansiedade menopausal. Em 1998, a kava ficou em quinto lugar no mercado norte-americano de vendas botânicas.5 No entanto, seu uso e vendas declinaram rapidamente a partir do outono de 2001, após relatórios crescentes de hepatotoxicidade terem surgido em associação com seu uso. No final de 2001, as autoridades de saúde pública na Alemanha iniciaram uma nova avaliação da relação benefício/risco do kava. Isto levou a uma retirada da autorização de medicamentos para produtos kava pelas autoridades de saúde alemãs. Muitas outras autoridades de saúde pública na Europa, incluindo a Suíça e outros países em todo o mundo seguiram o exemplo da Alemanha.6 Hoje em dia, existem advertências rigorosas nos países onde a venda de kava é permitida, amortecendo o uso público e profissional deste produto botânico.

Descrição

P. methysticum é um produto perene de crescimento lento. Quando cultivada, a planta é colhida quando atinge 2-3 anos de idade ou 2-2,5 metros de altura. A Kava é cultivada pelo seu porta-enxerto ou tronco. O cepo é uma massa tuberosa espessa e nodosa com uma franja de raízes laterais. As kavalactonas, os constituintes ativos responsáveis pelas características psicoativas desta planta, estão concentrados nas raízes laterais. A propagação tem ocorrido principalmente pelo cultivo humano.

As raízes são secas ou recém-colhidas para fazer uma bebida cerimonial, ou secas e pulverizadas para fazer extratos líquidos ou sólidos padronizados, tinturas à base de álcool, chás, e salgados. As preparações variam no conteúdo de kavalactone dependendo da fonte de kava. Existem 118 morfotipos de cultivar (variedades de plantas) que são chamados de P. methysticum, e cada morfotipo tem variações sutis nas percentagens de kavalactonas presentes no porta-enxerto.

O método de extração da kavalactona também determina o conteúdo de kavalactona, pois estes constituintes são conhecidos por serem lipofílicos. Em 2001, produtos de menor qualidade foram notados para incluir o uso das cascas do caule, bem como do porta-enxerto, diluindo a concentração de constituintes ativos e possivelmente contribuindo com compostos tóxicos indesejados.7 Preparações padronizadas são geralmente extraídas a não menos de 30% kavalactones em extratos secos em pó ou não menos de 50% kavalactones em extratos semi-sólidos (em pasta).8

Farmacologia

Como observado, a atividade psicoativa da kava é atribuída a um grupo de compostos conhecidos como kavalactones (também conhecidos como kavapyrones). Estes compostos consistem em 13 átomos de carbono, seis dos quais formam um anel de benzeno ligado por uma dupla ligação a uma lactona insaturada. Existem 18 kavalactonas identificadas no rizoma, mas seis grandes kavalactonas são creditadas pela maior parte da actividade farmacológica: metisticina, dihidrometysticina, kavain, 5,6-dehydrokavain, 5-6,desidrometysticin, e yangonin. Estes constituintes são altamente concentrados nas raízes (15%) e diminuem para 5% nos caules basais. Uma pequena quantidade de alcalóides foi identificada no porta-enxerto em estudos anteriores, mas não foram encontrados como parte do porta-enxerto resinoso responsável pelas propriedades psicoativas do kava.9

Embora as kavalactonas como a kavaína e a metilsticina possam ser sintetizadas, estudos precoces avaliando os efeitos psicoativos usando estes compostos singulares revelam que eles são menos eficazes fisiologicamente do que os extratos brutos naturais. Assim, parece que as kavalactonas como grupo têm atividade farmacológica sinérgica.10 Outros constituintes identificados no rizoma incluem calconas (flavokavainas A, B e C), um fitoesterol, aminoácidos e minerais incluindo potássio, cálcio, magnésio, sódio, alumínio e ferro.8

Os efeitos neurofarmacológicos relatados pela Kava incluem analgesia, anestesia, sedação e hiporreflexia.2 Em testes com animais, a kava tem mostrado efeitos anticonvulsivos, antiespasmódicos e relaxantes musculares centrais. Propriedades antimicóticas também têm sido relatadas.11 Recentemente, estudos in vitro relataram atividade antitrombótica e inibitória da COX-2 também.12

O mecanismo de ação sobre o sistema nervoso central (SNC) não é totalmente claro. Kava atua em várias áreas do SNC. Resultados diferentes foram relatados em estudos in vitro e in vivo, e permanece incerto se o kava se liga nos receptores GABA.8,13-17 Um possível efeito de absorção de noradrenalina também foi relatado para três kavalactonas.18 Ativação de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos resultando em relaxamento e leve euforia também foi relatada em um ensaio em animais.19 Ações adicionais do SNC foram relatadas incluindo interação com receptores de glutamato,20 redução nos receptores de monoamina e redução na liberação do transmissor.21

Em alguns estudos, o kava demonstrou relaxar o músculo esquelético através da ação direta sobre a fibra muscular sem induzir depressão nervosa central.22 Verificou-se que a kavain aplicada topicamente ou injetada subcutaneamente induzia anestesia local, mas doses mais altas causavam paralisia dos nervos periféricos.23

Kava em doses terapêuticas não parece ter efeitos sedativos, uma vantagem potencial desta alternativa botânica. No entanto, nenhum grande ensaio examinou este aspecto do kava. Ensaios anteriores foram pequenos e criticados por falhas na metodologia.24

Farmacocinética

Após a administração oral, a absorção intestinal é extremamente rápida (10 minutos) para o kavain e a diidrocavaína.1 Em contraste, a meticilina e seus derivados hidroderivados são absorvidos mais lentamente (45 minutos).25 Quando 40 mg/kg de diidrocavaina foi administrada por via oral, metade dela foi encontrada na urina em 48 horas sob a forma de derivados hidroxilados.26 A absorção quantitativa de quatro kavalactonas no cérebro de camundongos indica que a kavaina e a di-hidrocavaina atingem a concentração máxima do cérebro em cinco minutos, enquanto a desmethoxi-yangonina e a yangonina entraram no cérebro mais lentamente.27 É geralmente concordado que a kavaina e a di-hidrocavaina são as duas kavalactonas que mais facilmente passam a barreira hemato-encefálica. Os níveis máximos ocorrem (para a kavaína) a 1,8 horas com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 9 horas e meia-vida de distribuição de 50 minutos.28 Nos animais testados, acredita-se que a LD50 (dose letal necessária para matar 50% dos sujeitos) de kavalactones seja aproximadamente 300-400 mg/kg.29

Revisão da Evidência

Ansiedade

Kava foi avaliada em 14 ensaios clínicos aleatórios para ansiedade com a duração do tratamento variando de quatro a 25 semanas. Uma meta-análise de ensaios randomizados publicada inicialmente em 2000 e actualizada na base de dados Cochrane 200230 e 200331 concluiu que o kava tinha uma eficácia moderada no tratamento da ansiedade. Na meta-análise, embora 14 ensaios clínicos tenham sido identificados, sete ensaios foram excluídos devido a uma variedade de factores, incluindo o relato duplicado, uso simultâneo de benzodiazepina, ou uso de uma kavalactona isolada. Os sete ensaios clínicos restantes foram avaliados e três foram seleccionados para análise, envolvendo um total de 198 pacientes. Dados reunidos dos três estudos que utilizaram uma medida de desfecho comum, a Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), encontraram uma redução significativa no escore médio de ansiedade no grupo kava em comparação ao placebo, com uma diferença média de 9,69 pontos (intervalo de confiança de 95%).30 Na meta-análise atualizada de 2003, 11 estudos representando um total de 645 participantes foram elegíveis para inclusão.31 Seis estudos utilizando a escala de classificação HAM- Uma escala de classificação como medida de resultados comum mostrou que o kava era eficaz para o tratamento da ansiedade e “relativamente seguro para tratamento de curto prazo (1-24 semanas)”.”31

Ansiedade menopausal/perimenopausal

Três ensaios clínicos aleatórios controlados por placebo examinaram o kava para ansiedade perimenopausal e menopausal usando kava em uma dose de 100 mg/d com terapia de reposição hormonal,32 ou kava a 100 mg/d ou 200 mg/d e combinado com cálcio.33,34 Todos os três ensaios usaram o HAM-A ou State Trait Anxiety Inventory como um instrumento para avaliar a ansiedade. Em cada ensaio, a redução da ansiedade foi mais pronunciada nos braços de tratamento do kava do que nos braços de placebo.

Equivalência de ensaios

Realizaram-se ensaios clínicos transversais comparando o kava com benzodiazepinas.35-37 Em cada um dos ensaios não foi encontrada diferença significativa nas medidas de ansiedade. No entanto, os ensaios não tinham placebo e os tamanhos das amostras dos ensaios anteriores eram possivelmente demasiado pequenos para medir a equivalência. No maior ensaio randomizado e controlado multicêntrico, 129 pacientes externos receberam 400 mg de LI 150 (kava), 10 mg de buspirona, ou 100 mg de opipramol diariamente durante oito semanas. Os sujeitos foram avaliados quanto à ansiedade (usando HAM-A), qualidade do sono, qualidade de vida e bem-estar. Aproximadamente 70% foram classificados como respondedores com uma redução de 50% na escala HAM-A, com 60% alcançando remissão total.37 Os autores consideraram o kava um tratamento bem tolerado e tão eficaz quanto os agentes farmacêuticos empregados.

Em um pequeno (n = 40) ensaio aleatório controlado por placebo, pacientes com ansiedade sobre benzodiazepinas receberam quantidades crescentes de kava (WS 1490) até 300 mg por dia à medida que as benzodiazepinas eram afiladas. Os ajustes de dose foram seguidos por três semanas de monoterapia com kava ou placebo. Os pacientes foram monitorizados para a retirada das benzodiazepinas, bem-estar subjectivo e ansiedade. Os resultados confirmaram a eficácia ansiolítica do kava.38

Problemas de segurança não resolvidos

Em doses recomendadas em curtos períodos de tempo o kava foi considerado seguro. Contudo, desde 2001, a potencial hepatotoxicidade do kava tornou-se uma preocupação, uma vez que mais de 30 casos de danos hepáticos em associação com o seu uso foram relatados na Europa. Em vários casos, foram necessários transplantes de fígado devido à extensão dos danos hepáticos. Uma avaliação independente dos efeitos adversos nestes casos foi realizada por um notável especialista na área da hepatotoxicologia, Donald Waller, PhD, da Universidade de Illinois, em Chicago. Ele concluiu que “existem apenas alguns destes casos em que o kava pode estar directamente associado a danos hepáticos. Cada um dos casos parece ter sido hipersensibilidade ou respostas idiossincráticas “39

Como resultado deste escrito, a FDA emitiu um aviso aos consumidores, e vários países removeram o kava do acesso público.6 Ainda não está claro qual a dose ou qual a duração do uso que está correlacionado com danos hepáticos. Igualmente pouco claros são os mecanismos responsáveis pelos danos hepáticos. As causas potenciais incluem o método de extração de kava causando um aumento da proporção de um ou mais constituintes da kavalactona que predispõem alguns indivíduos a danos hepáticos, ou contaminação por alcalóides.

Uma hipótese envolve a presença de alcalóides piridínicos na forma de pipermetistina alcalóide conhecida por ser citotóxica e presente no caule do kava. Dragull et al sugeriram que caules ao invés de raízes laterais, a fonte usual de kava, podem ter sido adicionados como “contaminantes” aos suplementos, mas não reconhecidos pelas empresas de suplementos dietéticos como tal até que os pacientes surgissem com anormalidades hepáticas.7

Uma outra hipótese, que considera a presença de hepatotoxicidade do kava, propõe que existe um grupo de pacientes com um polimorfismo que cria uma deficiência de citocromo P450 2D6 que os torna maus metabolizadores dos metabólitos da kavalactona.40 Na Europa, existe uma prevalência de 10% da deficiência de citocromo P450 2D6; no entanto, este fenômeno não tem sido detectado nas ilhas do Pacífico, que usam a kava cerimoniosamente há centenas de anos. Assim, aqueles com essa deficiência que tomam suplementos são hipotéticos para desenvolver enzimas hepáticas elevadas porque são incapazes de desintoxicar metabólitos intermediários prejudiciais ao fígado.12 Nas ilhas do Pacífico, o kava é servido como um preparado extraído com água, enquanto a extração associada aos suplementos de kava emprega acetona e álcool como solventes. Especialistas acreditam que o uso de acetona e álcool como extrator pode extrair diferentes constituintes de kava e/ou proporções de kavalactones, tornando aqueles em risco de hepatotoxicidade mais vulneráveis.41,42

Estima-se que aproximadamente 250 milhões de doses diárias de extrato de kava etanolico foram ingeridas na década anterior com apenas dois casos de hepatotoxicidade, firmemente relacionados. Estes casos utilizaram o kava em doses muito superiores aos níveis recomendados. Com base nesses dois casos, a taxa de relatórios de eventos adversos (REA) foi de 0,008 REA para o kava em um milhão de doses diárias. As benzodiazepinas, pelo contrário, têm uma taxa de REA muito mais elevada por milhão de doses diárias: 0,90 AERs para bromazepam, 1,23 para oxazepam, e 2,12 para diazepam. Os autores concluíram que a mudança do uso de kava para benzodiazepina pode potencialmente aumentar o risco de efeitos adversos.43

Guidelines for Use44

Kava deve ser usada principalmente para ansiedade, podendo ser considerada potencialmente terapêutica para pessoas com distúrbios do sono relacionados à ansiedade. O American Botanical Council sugeriu em dezembro de 2001 que o kava não deve ser tomado por mais de um mês sem supervisão profissional.8 Assim, a preparação botânica deve ser evitada em pacientes com: doença hepática conhecida, uso crônico de álcool, doença de Parkinson, ou uso em pacientes que estejam tomando benzodiazepinas ou outros medicamentos sedativos. Pacientes grávidas ou lactantes não devem receber este produto botânico.

Dose diária típica para adultos usando uma preparação padronizada de 30% de kavalactones é uma dose equivalente a 60-120 mg de kavalactones ou dose total de 70-210 mg de kava. A maioria dos ensaios clínicos controlados são baseados em três doses de 100 mg de um extracto seco padronizado para 70 mg de kavalactones ou 210 mg de kavalactones/d. O início da resposta parece ser de 2-4 semanas, comparável à prescrição de medicamentos ansiolíticos.8

Há uma grande preocupação com a hepatotoxicidade, como discutido anteriormente. Ao contrário do uso terapêutico, o uso crônico pesado de kava tem sido associado à disfunção renal, anormalidades hematológicas, hipertensão pulmonar, dermopatia e coreatose. Estas condições têm sido citadas nos relatos de casos e a relação causal com o kava não é clara devido a múltiplas variáveis de confusão e/ou relato incompleto.

Efeitos colaterais

Uma condição dermatológica conhecida como dermopatia kava, pode aparecer durante o uso prolongado e pesado. Esta condição é reversível após a descontinuação.45

Casos de efeitos colaterais transversais extrapiramidais46 e a exacerbação dos sintomas de Parkinson47 têm sido relatados após o uso por 1-4 dias. A sedação tem sido relatada de forma anedótica, embora pequenos estudos humanos sugiram que o kava não causa comprometimento neurológico-psicológico. A apatia tem sido notada com o uso a longo prazo.8

Pulmonary hypertension foi proposto como um mecanismo para a falta de ar em um estudo onde usuários aborígines pesados queixaram-se de dificuldade respiratória (69%) vs. usuários não usuários (25%).8 Atividade antiplaquetária foi relatada com kavain, uma única kavalactone. Discrasias sanguíneas têm sido relatadas com ingestão pesada em usuários aborígines de kava.48

Hepatotoxicidade tem sido uma preocupação e foi discutida anteriormente. A perturbação gastrointestinal tem sido relatada como um efeito adverso pouco freqüente em alguns estudos.8

Interações com Drogas

Estudos anímicos têm relatado aumentos nos efeitos sedativos. Kava tem sido mostrado em relatos de casos para prolongar a ação sedativa da anestesia. Foi descoberto que a Kava potencia alguns depressores do SNC e antagoniza o efeito da dopamina e provoca efeitos extrapiramidais. Foi demonstrado que os constituintes da kava têm fraca atividade inibitória da MAO in vitro.

Kavain, uma kavalactona isolada, foi relatada como tendo atividade antiplaquetária.

Estudos preliminares indicam que a kava pode inibir múltiplos substratos de citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Conclusão

Até a última década, o kava tem sido usado com segurança pelos ilhéus do Pacífico como bebida cerimonial e social, servindo como planta de grande significado tanto cultural como medicinalmente. No Ocidente, encontramos o kava como uma alternativa útil no manejo da ansiedade, insônia e tensão muscular. Além disso, deve-se reconhecer que a análise detalhada dos relatos de uso do kava e da hepatotoxicidade encontrou a complicação como sendo pouco freqüente, apesar do uso generalizado, seja como suplemento dietético ou como bebida tradicionalmente preparada. No entanto, relatos de hepatotoxicidade envolvendo suplementos de kava merecem cautela ao recomendar seu uso.

Recomendação

O uso de kava como tratamento alternativo para ansiedade leve ou ansiedade relacionada à perimenopausa deve ser feito com cautela. A dose não deve ser superior a uma dose equivalente a 60-120 mg/d de kavalactones. Não deve ser tomado diariamente durante mais de um mês sem aconselhamento médico e monitorização da função hepática. Os pacientes devem ser aconselhados sobre o potencial de atividade sinérgica sedativa se combinada com agentes como as benzodiazepinas. Os pacientes também devem ser avisados que o uso de kava pode afetar negativamente a coordenação motora ao dirigir ou operar máquinas pesadas.

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