Articles

Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

De Roberta Lee, MD, Dr. Lee este director medical al Centrului pentru Sănătate și Vindecare, director de Educație Medicală Continuă și co-director al Fellowship-ului în Medicină Integrativă la Centrul Continuum pentru Sănătate și Vindecare de la Beth Israel; ea nu raportează niciun consultant, acționar, birou de vorbitori, cercetare sau alte relații financiare cu companii care au legături cu acest domeniu de studiu.

Kava este un membru al familiei de ardei (piperacea) care a ocupat un loc central în culturile insulelor din Pacific încă de acum 2.000 de ani.1 J.G. Forester, un botanist care l-a însoțit pe căpitanul Cook în călătoriile sale prin Pacific, este creditat ca fiind primul om de știință care a descris kava. După ce a gustat-o, el a descris kava ca având un gust ușor picant și astfel a atribuit plantei kava numele latin Piper methysticum, care în traducere liberă înseamnă piper amețitor.

Originea geografică exactă a acestei plante rămâne neclară și există două ipoteze: Prima sugerează că kava este o plantă derivată din zona Asiei de sud-est și a Noii Guinee.2 A doua ipoteză sugerează că Vanuatu1 a servit ca regiune centrală inițială din care kava s-a răspândit în zonele melaneziană și a insulelor din Pacific. În 1886, Lewin, un farmacolog german care studia plantele psihoactive, a caracterizat kava ca fiind un hipnotic pe baza efectelor sale farmacologice.3

Textele etnobotanice și antropologice au documentat numeroase ceremonii diferite și elaborate pentru utilizarea kava în numeroasele insule din Pacific unde a fost cultivată. Poate că cele mai intrigante fapte etnobotanice legate de utilizarea sa sunt mijloacele prin care a fost servită în Pacific. Au fost descrise două metode: Prima metodă, care a fost practicată pe scară largă în Tonga și Samoa, este identificată ca fiind “metoda tongană” și presupune ca bărbații sau femeile tinere să mestece rădăcina înainte de a o înmuia în apă, urmată de decantare (turnare delicată fără a deranja sedimentele) și de servirea altora – această metodă nu mai este utilizată în mod activ din cauza problemelor de sănătate publică.4 A doua metodă, deseori denumită “metoda Fiji”, presupune baterea și pulverizarea mecanică a rădăcinii cu diluarea ulterioară cu apă.4 A doua metodă este folosită pe scară largă în multe insule în prezent.

Utilizările medicale tradiționale pentru această plantă erau extinse și includeau tratamentul: inflamației sistemului urogenital, gonoreei, problemelor menstruale, migrenelor, frisoanelor, prolapsului vaginal, reumatismului, afecțiunilor dermatologice și nervozității.1 În ultimii 150 de ani, numeroase publicații științifice privind activitatea chimică și farmacologică a kava ne-a oferit o mai mare claritate și o mai bună înțelegere a valorii farmacologice a acestei plante.

În ultimii 20 de ani, kava a câștigat o popularitate enormă ca tratament pe bază de plante pentru anxietate, nervozitate, insomnie, stres, sevraj de benzodiazepine și anxietate la menopauză. În 1998, kava a ocupat locul al cincilea pe piața nord-americană a vânzărilor de plante.5 Cu toate acestea, utilizarea și vânzările sale au scăzut rapid începând cu toamna anului 2001, după ce au apărut tot mai multe rapoarte de hepatotoxicitate în asociere cu utilizarea sa. La sfârșitul anului 2001, autoritățile de sănătate publică din Germania au inițiat o nouă evaluare a raportului beneficiu-risc al kava. Acest lucru a dus la retragerea autorizației pentru medicamente pentru produsele kava de către autoritățile sanitare germane. Multe alte autorități de sănătate publică din Europa, inclusiv Elveția și alte țări din întreaga lume, au urmat exemplul Germaniei.6 În prezent, există avertismente stricte în țările în care vânzările de kava sunt permise, ceea ce frânează utilizarea publică și profesională a acestui produs botanic.

Descriere

P. methysticum este o plantă perenă cu creștere lentă. Atunci când este cultivată, planta este recoltată atunci când atinge 2-3 ani sau 2-2,5 metri înălțime. Kava este cultivată pentru portaltoiul sau butucul său. Butucul este o masă tuberoasă și noduroasă groasă, cu o franjuri de rădăcini laterale. Kavalactonii, constituenții activi care sunt responsabili de caracteristicile psihoactive ale acestei plante, sunt concentrați în rădăcinile laterale. Propagarea a avut loc în principal prin cultivare umană.

Rădăcinile sunt uscate sau proaspăt pisate pentru a face o băutură ceremonială, sau uscate și pulverizate pentru a face extracte lichide sau solide standardizate, tincturi pe bază de alcool, ceaiuri și unguente. Preparatele variază în ceea ce privește conținutul de kavalactone în funcție de sursa de kava. Există 118 morfotipuri de cultivare (varietăți de plante) care se numesc P. methysticum, iar fiecare morfotip are variații subtile în procentele de kavalactone prezente în portaltoi.

Metoda de extracție a kavalactonei determină, de asemenea, conținutul de kavalactone, deoarece se știe că acești constituenți sunt lipofili. În 2001, s-a observat că produsele de calitate mai slabă includ utilizarea cojilor de tulpină, precum și a portaltoiului, ceea ce diluează concentrația de constituenți activi și poate contribui cu compuși toxici nedoriți.7 Preparatele standardizate sunt, în general, extrase la nu mai puțin de 30% kavalactones în extractele uscate sub formă de pulbere sau la nu mai puțin de 50% kavalactones în extractele semisolide (pastă).8

Farmacologie

După cum s-a observat, activitatea psihoactivă a kava este atribuită unui grup de compuși cunoscuți sub numele de kavalactones (cunoscuți și sub numele de kavapyrones). Acești compuși constau din 13 atomi de carbon, dintre care șase formează un inel benzenic atașat printr-o dublă legătură la o lactonă nesaturată. Există 18 kavalactones identificate în rizom, dar șase kavalactones majore sunt creditate pentru cea mai mare parte a activității farmacologice: methysticin, dihydromethysticin, kavain, 5,6-dehydrokavain, 5-6,dehydromethysticin, și yangonin. Acești constituenți sunt foarte concentrați în rădăcini (15%) și scad la 5% în tulpinile bazale. O cantitate mică de alcaloizi a fost identificată în rădăcini în studii anterioare, dar nu s-a constatat că fac parte din rădăcina rășinoasă responsabilă de proprietățile psihoactive ale kava.9

Deși kavalactonii, cum ar fi kavaina și metisticina, pot fi sintetizați, primele studii de evaluare a efectelor psihoactive folosind acești compuși singulari arată că sunt mai puțin eficienți din punct de vedere fiziologic decât extractele naturale brute. Astfel, se pare că kavalactonii, ca grup, au o activitate farmacologică sinergică.10 Printre alți constituenți identificați în rizom se numără calconii (flavokavaine A, B și C), un fitosterol, aminoacizi și minerale, inclusiv potasiu, calciu, magneziu, sodiu, aluminiu și fier.8

Efectele neurofarmacologice raportate ale kava includ analgezia, anestezia, sedarea și hiporeflexia.2 În studiile pe animale, kava a demonstrat efecte anticonvulsivante, antispastice și relaxante musculare centrale. Au fost raportate, de asemenea, proprietăți antimicotice.11 Recent, studiile in vitro au raportat, de asemenea, o activitate antitrombotică și inhibitoare a COX-2.12

Mecanismul de acțiune asupra sistemului nervos central (SNC) nu este în întregime clar. Kava acționează asupra mai multor zone din SNC. Rezultate diferite au fost raportate în cadrul studiilor in vitro și in vivo și rămâne incert dacă kava se leagă la receptorii GABA.8,13-17 Un posibil efect de captare a nor-adrenalinei a fost, de asemenea, raportat pentru trei kavalactoni.18 Activarea neuronilor dopaminergici mezolimbici care are ca rezultat relaxarea și o ușoară euforie a fost, de asemenea, raportată într-un studiu pe animale.19 Au fost raportate acțiuni suplimentare asupra SNC, inclusiv interacțiunea cu receptorii de glutamat,20 reducerea receptorilor de monoamină și reducerea eliberării de transmițători.21

În unele studii, s-a demonstrat că kava relaxează mușchii scheletici prin acțiune directă asupra fibrei musculare, fără a induce depresie nervoasă centrală.22 S-a constatat că kava aplicată local sau injectată subcutanat induce anestezie locală, dar doze mai mari au provocat paralizia nervilor periferici.23

Kava în doze terapeutice nu pare să aibă efecte sedative, un avantaj potențial al acestei alternative botanice. Cu toate acestea, niciun studiu de amploare nu a examinat acest aspect al kava. Studiile anterioare au fost de mică amploare și au fost criticate pentru defecte de metodologie.24

Farmacocinetică

După administrarea orală, absorbția intestinală este extrem de rapidă (10 minute) pentru kavaină și dihidrokavăină.1 În schimb, metisticina și derivații săi dihidroderivați sunt absorbiți mai lent (45 de minute).25 Atunci când 40 mg/kg de dihidrokavain a fost administrat pe cale orală, jumătate din acesta a fost găsit în urină în 48 de ore sub formă de derivați hidroxilați.26 Absorbția cantitativă a patru kavalactone în creierul șoarecilor indică faptul că kavaina și dihidrokavaina ating concentrația maximă în creier în cinci minute, în timp ce desmetoxi-yangonina și yangonina au pătruns mai lent în creier.27 În general, se consideră că kavaina și dihidrokavaina sunt cele două kavalactone care trec cel mai ușor bariera hemato-encefalică. Nivelurile maxime apar (pentru kavain) la 1,8 ore, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 9 ore și un timp de înjumătățire prin distribuție de 50 de minute.28 La animalele de laborator, se consideră că DL50 (doza letală necesară pentru a ucide 50% din subiecți) a kavalactonelor este de aproximativ 300-400 mg/kg.29

Revizuirea dovezilor

Anxietate

Kava a fost evaluată în 14 studii clinice randomizate pentru anxietate, durata tratamentului variind între patru și 25 de săptămâni. O meta-analiză a studiilor randomizate publicate inițial în 2000 și actualizate în baza de date Cochrane 200230 și 200331 a concluzionat că kava are o eficacitate moderată în tratamentul anxietății. În cadrul metaanalizei, deși au fost identificate 14 studii clinice, șapte studii au fost excluse din cauza unei varietăți de factori, inclusiv raportarea duplicată, utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor sau utilizarea unei kavalactone izolate. Cele șapte studii clinice rămase au fost evaluate și trei au fost selectate pentru analiză, implicând un total de 198 de pacienți. Datele reunite din cele trei studii care au utilizat o măsură comună a rezultatelor, scala de evaluare a anxietății Hamilton (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), au constatat o reducere semnificativă a scorului mediu al anxietății în grupul kava în comparație cu placebo, cu o diferență medie de 9,69 puncte (interval de încredere de 95%).30 În meta-analiza actualizată din 2003, 11 studii reprezentând un total de 645 de participanți au fost eligibile pentru includere.31 Șase studii care au utilizat scala de evaluare HAM- A ca măsură comună a rezultatelor au arătat că kava a fost eficientă pentru tratamentul anxietății și “relativ sigură pentru tratamentul pe termen scurt (1-24 săptămâni).”31

Anxietate la menopauză/perimenopauză

Trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo au examinat kava pentru anxietatea la perimenopauză și menopauză folosind kava în doză de 100 mg/zi cu terapie de substituție hormonală,32 sau kava la 100 mg/zi sau 200 mg/zi și combinată cu calciu.33,34 Toate cele trei studii au utilizat HAM-A sau State Trait Anxiety Inventory ca instrument de rezultat pentru a evalua anxietatea. În fiecare studiu, reducerea anxietății a fost mai pronunțată în brațele de tratament cu kava decât în brațele cu placebo.

Eșantioane de echivalență

S-au efectuat mai multe studii clinice care au comparat kava cu benzodiazepinele.35-37 În fiecare dintre aceste studii nu s-a constatat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește măsurile anxietății. Cu toate acestea, studiile nu au avut brațe placebo, iar dimensiunile eșantioanelor din studiile anterioare au fost probabil prea mici pentru a măsura echivalența. În cel mai mare studiu multicentric randomizat și controlat, 129 de pacienți ambulatoriali au primit fie 400 mg de LI 150 (kava), fie 10 mg de buspironă, fie 100 mg de opipramol zilnic timp de opt săptămâni. Subiecții au fost evaluați pentru anxietate (folosind HAM-A), calitatea somnului, calitatea vieții și bunăstarea. Aproximativ 70% au fost clasificați ca respondenți cu o reducere de 50% pe scara HAM-A, 60% dintre ei obținând o remisiune completă.37 Autorii au considerat kava un tratament bine tolerat care a fost la fel de eficient ca și agenții farmaceutici folosiți.

Într-un studiu randomizat de mici dimensiuni (n = 40) controlat cu placebo, pacienților cu anxietate care luau benzodiazepine li s-au administrat cantități din ce în ce mai mari de kava (WS 1490) până la 300 mg pe zi, pe măsură ce benzodiazepinele erau reduse. Ajustările dozelor au fost urmate de trei săptămâni de monoterapie cu kava sau placebo. Pacienții au fost monitorizați în ceea ce privește retragerea benzodiazepinelor, bunăstarea subiectivă și anxietatea. Rezultatele au confirmat eficacitatea anxiolitică a kava.38

Probleme de siguranță nerezolvate

În doze recomandate pe perioade scurte de timp, kava a fost considerată sigură. Cu toate acestea, începând din 2001, potențiala hepatotoxicitate a kava a devenit un motiv de îngrijorare, deoarece în Europa au fost raportate peste 30 de cazuri de leziuni hepatice în asociere cu utilizarea sa. În mai multe cazuri, a fost nevoie de transplant de ficat din cauza amplorii leziunilor hepatice. O evaluare independentă a efectelor adverse în aceste cazuri a fost realizată de un expert renumit în domeniul hepatotoxicologiei, Donald Waller, PhD, de la Universitatea Illinois din Chicago. Acesta a concluzionat că “există doar câteva dintre aceste cazuri în care kava ar putea fi direct asociată cu leziuni hepatice. Fiecare dintre cazuri pare să fi fost răspunsuri bazate pe hipersensibilitate sau idiosincratice. “39

În momentul redactării acestui articol, FDA a emis un avertisment pentru consumatori, iar o serie de țări au retras kava de la accesul public.6 Rămâne neclar ce doză sau ce durată de utilizare este corelată cu afectarea hepatică. La fel de neclare sunt și mecanismele responsabile de afectarea hepatică. Printre cauzele potențiale se numără metoda de extracție a kava care determină o proporție crescută a unuia sau mai multor constituenți kavalactonici care predispun unele persoane la leziuni hepatice, sau contaminarea cu alcaloizi.

O ipoteză implică prezența alcaloizilor piridinici sub forma alcaloidului pipermetistină, cunoscut ca fiind citotoxic și prezent în tulpina de kava. Dragull și colab. au sugerat că este posibil ca tulpinile, mai degrabă decât rădăcinile laterale, sursa obișnuită de kava, să fi fost adăugate ca “contaminant” în suplimente, dar nerecunoscute ca atare de companiile de suplimente alimentare până când au apărut pacienți cu anomalii hepatice.7

O altă ipoteză care explică prezența hepatotoxicității kava propune că există un grup de pacienți cu un polimorfism care creează o deficiență a citocromului P450 2D6 care îi face să fie slabi metabolizatori ai metaboliților kavalactonei.40 În Europa, există o prevalență de 10% a deficienței citocromului P450 2D6; cu toate acestea, acest fenomen nu a fost detectat la locuitorii din insulele Pacificului care au folosit kava în mod ceremonial timp de sute de ani. Astfel, se presupune că cei cu această deficiență care iau suplimente dezvoltă enzime hepatice crescute, deoarece nu sunt capabili să detoxifice metaboliții intermediari dăunători pentru ficat.12 În Insulele Pacificului, kava este servită ca preparat extras din apă, în timp ce extracția asociată suplimentelor de kava folosește acetona și alcoolul ca solvenți. Experții consideră că utilizarea acetonei și a alcoolului ca agent de extracție poate extrage diferiți constituenți ai kava și/sau proporții diferite de kavalactoni, făcându-i mai vulnerabili pe cei cu risc de hepatotoxicitate.41,42

Se estimează că aproximativ 250 de milioane de doze zilnice de extract etanolic de kava au fost ingerate în ultimul deceniu, cu doar două cazuri de hepatotoxicitate legate în mod sigur de cauzalitate. În aceste cazuri s-a folosit kava în doze mult peste nivelurile recomandate. Pe baza acestor două cazuri, rata Rapoartelor de evenimente adverse (AERs) a fost de 0,008 AERs pentru kava la un milion de doze zilnice. În schimb, benzodiazepinele au o rată de AERs mult mai mare la un milion de doze zilnice: 0,90 AERs pentru bromazepam, 1,23 pentru oxazepam și 2,12 pentru diazepam. Autorii au concluzionat că schimbarea pacienților de la utilizarea kava la o benzodiazepină ar putea crește potențial riscul de efecte adverse.43

Ghiduri de utilizare44

Kava ar trebui să fie utilizată în principal pentru anxietate și poate fi considerată potențial terapeutică pentru persoanele cu tulburări de somn legate de anxietate. Consiliul Botanic American a sugerat, în decembrie 2001, ca kava să nu fie administrată mai mult de o lună fără supraveghere profesională.8 Astfel, preparatul botanic trebuie evitat la pacienții cu: afecțiuni hepatice cunoscute, consum cronic de alcool, boala Parkinson sau utilizarea la pacienții care iau benzodiazepine sau alte medicamente sedative. Pacienților care sunt gravide sau care alăptează nu trebuie să li se administreze acest produs botanic.

Doza zilnică tipică pentru adulți care utilizează un preparat standardizat de 30% kavalactoni este o doză echivalentă cu 60-120 mg de kavalactoni sau o doză totală de 70-210 mg de kava. Majoritatea studiilor clinice controlate se bazează pe trei doze de 100 mg de extract uscat standardizat la 70 mg de kavalactones sau 210 mg de kavalactones/d. Debutul răspunsului pare să fie de 2-4 săptămâni, comparabil cu cel al medicamentelor anxiolitice eliberate pe bază de prescripție medicală.8

Există o mare îngrijorare în ceea ce privește hepatotoxicitatea, așa cum s-a discutat anterior. Spre deosebire de utilizarea terapeutică, utilizarea cronică intensă a kava a fost asociată cu disfuncții renale, anomalii hematologice, hipertensiune pulmonară, dermopatie și coreatetoză. Aceste afecțiuni au fost citate în rapoarte de caz, iar relația de cauzalitate cu kava este neclară din cauza multiplelor variabile de confuzie și/sau a raportărilor incomplete.

Efecte secundare

O afecțiune dermatologică cunoscută sub numele de dermopatie kava, poate apărea în timpul utilizării prelungite și intense. Această afecțiune este reversibilă la întreruperea tratamentului.45

Au fost raportate mai multe cazuri de efecte secundare extrapiramidale46 și de exacerbare a simptomelor parkinsoniene47 după utilizarea timp de 1-4 zile. Sedarea a fost raportată în mod anecdotic, deși mici studii la om sugerează că kava nu provoacă afectare neurologică-psihologică. A fost observată apatie în cazul utilizării pe termen lung.8

Hipertensiunea pulmonară a fost propusă ca mecanism pentru scurtarea respirației într-un studiu în care utilizatorii aborigeni importanți s-au plâns de dificultăți de respirație (69%) față de neutilizatori (25%).8 A fost raportată o activitate antiplachetară cu kavain, o singură kavalactonă. Au fost raportate discrazii ale sângelui în cazul unui consum mare de kava la utilizatorii aborigeni de kava.48

Hepatotoxicitatea a reprezentat o preocupare și a fost discutată anterior. Tulburările gastrointestinale au fost raportate ca un efect advers infrecvent în unele studii.8

Interacțiuni medicamentoase

Studiile pe animale au raportat creșteri ale efectelor sedative. S-a demonstrat în rapoarte de caz că Kava prelungește acțiunea sedativă a anesteziei. S-a constatat că Kava potențează unele deprimante ale SNC și antagonizează efectul dopaminei și provoacă efecte extrapiramidale. S-a demonstrat că constituenții kava au o activitate inhibitoare slabă a MAO in vitro.

Cavain, o kavalactonă izolată, a fost raportată ca având activitate antiplachetară.

Studii preliminare indică faptul că kava poate inhiba mai mulți substraturi ai citocromului P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Concluzie

Până în ultimul deceniu, kava a fost folosită în condiții de siguranță de către locuitorii insulelor din Pacific ca băutură ceremonială și socială, servind ca o plantă de mare importanță atât din punct de vedere cultural, cât și medical. În Occident, am descoperit că kava este o alternativă utilă în gestionarea anxietății, a insomniei și a tensiunii musculare. În plus, trebuie recunoscut faptul că o analiză detaliată a rapoartelor privind utilizarea kava și hepatotoxicitatea a constatat că această complicație este puțin frecventă, în ciuda utilizării pe scară largă, fie ca supliment alimentar, fie ca băutură preparată în mod tradițional. Cu toate acestea, rapoartele de hepatotoxicitate care implică suplimentele de kava justifică prudența în recomandarea utilizării sale.

Recomandare

Cei care utilizează kava ca tratament alternativ pentru anxietatea ușoară sau anxietatea legată de perimenopauză ar trebui să o facă cu prudență. Doza nu trebuie să fie mai mare decât o doză echivalentă cu 60-120 mg/zi de kavalactoni. Nu trebuie administrată zilnic timp de mai mult de o lună fără consult medical și fără monitorizarea funcției hepatice. Pacienții trebuie avertizați cu privire la potențialul de activitate sedativă sinergică dacă sunt combinați cu agenți precum benzodiazepinele. De asemenea, pacienții trebuie avertizați că utilizarea kava poate afecta negativ coordonarea motorie în timpul conducerii autovehiculelor sau al folosirii mașinilor grele.

1. Lebot V, et al L. Kava: The Pacific Drug (Psychoactive Plants of the World Series). New Haven și Londra: Yale University Press; 1992.

2. Singh Y. Kava: O privire de ansamblu. J Ethnopharmacol 1992;37:13-45.

3. Lewin L. Phantastica: A Classic Survey of the Use and Abuse of Mind-Altering Plants. Londra: Kegan Paul, Trench, Trubner and Co.; 1931.

4. Efron D, et al. Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs: Proceedings of a Symposium held in San Francisco, CA; January 28-30, 1967. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No. 1645. Bethesda, MD: U.S. Government Printing Office; 1967.

5. Mirasol F. Botanicals industry posts strong growth in U.S. Chem Market Rep 1998;4:12-13.

6. Blumenthal M. Kava safety questioned due to case reports of liver toxicity. HerbalGram 2002;55:26-32.

7. Dragull K, et al. Piperidine alcaloizi din Piper thysticum. Phytochemistry 2003;63:193-198.

8. Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs. Goldberg A, et al, eds. Austin, TX: American Botanical Council; 2003:259-272.

9. Smith RM. Pipermethystine: Un nou alcaloid piridonic din Piper methysticum. Tetrahedron Lett 1979;35:427-439.

10. Steinmetz EF. Kava kava (Piper methysticum): Faimoasa plantă-drog din Insulele Mării de Sud. San Francisco, CA: Level Press; 1960.

11. Hansel R, et al. Efectul fungistatic al kava. Archiv der Pharmazie 1966;(229):507-512.

12. Clouatre D. Kava kava: Examinarea noilor rapoarte de toxicitate. Toxicol Lett 2004;150:85-96.

13. Davies LP, et al. Kava pyrones and resin: Studii privind locurile de legare GABAA, GABAB și benzodiazepină în creierul rozătoarelor. Pharmacol Toxicol 1992;71:120-126.

14. Jussofie A. Diferențe specifice zonei cerebrale în ceea ce privește efectele steroizilor neuroactivi asupra complexelor de receptori GABAA în urma tratamentului acut cu steroizi activi din punct de vedere anestezic. Acta Endocrinol (Copenhaga) 1993;129:480-485.

15. Jussofie A, et al. Extractul îmbogățit cu kavapyrone din Piper methysticum ca modulator al situsului de legare GABA în diferite regiuni ale creierului de șobolan. Psychopharmacology (Berl) 1994;116:469-474.

16. Boonen G, Haverlein H. Influența enantiomerilor autentici ai kavapyronei asupra situsului de legare GABA-A. Planta Med 1998;64:504-506.

17. Boonen G, et al. Dovezi pentru interacțiuni specifice între kavain și neuronii corticali umani monitorizate prin spectroscopie de corelație a fluorescenței. Planta Med 2000;66:7-10.

18. Seitz U, et al. -proprietățile de inhibare a absorbției de monoamină ale pironelor kava. Planta Med 1997;63:548-549.

19. Baum SS, et al. Efectul extractului de kava și al kavapironelor individuale asupra nivelurilor de neurotransmițători în nucleul accumbens al șobolanilor. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1998;22:1105-1120.

20. Gleitz J, și colab. (+/-)-kavain inhibă creșterea indusă de veratridină și de KCL în Ca2+ intracelular și eliberarea de glutamat a sinaptosomilor cerebrocorticali de rată. Neuropharmacology 1996:35:179-186.

21. Singh YN, Singh NN. Potențialul terapeutic al kava în tratamentul tulburărilor de anxietate. CNS Drugs 2002;16:731-743.

22. Singh YN. Efectele kava asupra transmisiei neuromusculare și a contractilității musculare. J Ethnopharmacol 1983;7:267-276.

23. Baldi D. Sulle proprieta farmacologische del Piper methysticum. Terapia Moderna 1980:359-364.

24. Munte TF, et al. Efectele oxazepamului și ale unui extract de rădăcini de kava (Piper methysticum) asupra potențialelor legate de evenimente într-o sarcină de recunoaștere a cuvintelor. Neuropsihobiologie 1993;27:46-53.

25. Shulgin A. Piperul narcotic – Chimia și farmacologia lui Piper methysticum și a speciilor înrudite. Bull Narc 1973;25:59-74.

26. Duffield A, Lidgard R. Analiza constituenților din Piper methysticum prin spectrometrie de masă cu cromatografie în fază gazoasă cu ionizare chimică a metanului: Noi constituenți urmăritori ai rășinii de kava. Spectrometrie de masă biomedicală și de mediu 1986;13:305-313.

27. Keledjian J, et al. Absorbția în creierul de șoarece a patru compuși prezenți în băutura psihoactivă kava. J Pharm Sci 1988;(77):1003-1006.

28. Saletu B, et al. EEG brain mapping, psychometric and psychophysiological studies on central effects of kavain-a kava plant derivative. Hum Psychopharmacol 1989;4:169-190.

29. Meyer HG. Pharmakologie der Wirksamen Prinzipien de Kawa-rhizoms (Piper methysticum Forst.). Arch Int Pharmacodyn Ther 1962;138:505-536.

30. Pittler MH, Ernst E. Extract de Kava pentru tratarea anxietății. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003383.

31. Pittler MH, Ernst E. Extract de Kava pentru tratarea anxietății. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003383.

32. De Leo V, et al. Evaluarea asocierii dintre extractul de Kava-Kava și terapia de substituție hormonală în tratamentul anxietății postmenopauză. Minerva Ginecol 2000;52:263-267.

33. Cagnacci A, et al. Administrarea de Kava-Kava reduce anxietatea la femeile la perimenopauză. Maturitas 2003;44:103-109.

34. De Leo V, et al. Evaluarea combinării extractului de kava cu terapia de substituție hormonală în tratamentul anxietății postmenopauză. Maturitas 2001;39:185-188.

35. Lindenberg D, Pitule-Schodel H. D,L-kavaina în comparație cu oxazepamul în tulburările de anxietate. Un studiu dublu-orb al eficacității clinice. Fortschr Med 1990;108:49-50, 53-54.

36. Woelk H, et al. Tratamentul pacienților care suferă de anxietate-studiu dublu-orb: Extract special de Kava versus benzodiazepine. Z Allegemeinmed 1993;69:271-277.

37. Boerner RJ, et al. Extractul de Kava-Kava LI 150 este la fel de eficient ca opipramolul și buspirona în tulburarea de anxietate generalizată – un studiu clinic multicentric randomizat, dublu-orb, de 8 săptămâni, la 129 de pacienți ambulatoriali. Phyto-medicine 2003;10(Suppl 4):38-49.

38. Malsch U, Kieser M. Eficacitatea kava-kava în tratamentul anxietății non-psihotice, în urma pretratamentului cu benzodiazepine. Psychopharmacology 2001;157:277-283.

39. Waller D. Raport privind Kava și leziunile hepatice. Silver Spring MD: American Herbal Products Association; 2002.

40. Russmann S, et al. Hepatotoxicitatea Kava. Ann Intern Med 2001:135;68-69.

41. Gurley BJ, et al. Efectele in vivo ale goldensealului, kava kava, black cohosh și valeriană asupra fenotipurilor umane ale citocromului P450 1A2, 2D6, 2E1 și 3A4/5. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-426.

42. Unger M, et al. Inhibarea citocromului P450 3A4 de către extractele și kavalactonii de Piper methysticum (Kava-Kava). Planta Med 2002;68:1055-1058.

43. Schmidt M, Narstadt A. Este kava hepatotoxică? Deutsche Apotheker Zeitung 2002;142:58-63.

44. Lee R, et al. Secțiunea II-Medicamentele occidentale pe bază de plante: Kava, sunătoare și Ginkgo biloba. În: Gogoașă: Lake J, Spiegel D, eds. Complementary and Alternative Treatments in Mental Health Care (Tratamente complementare și alternative în îngrijirea sănătății mintale). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2006.

45. Norton SA, Ruze P. Kava dermopatie. J Am Acad Dermatol 1994;31:89-97.

46. Meseguer E, et al. Parkinsonism amenințător de viață indus de kava-kava. Mov Disord 2002;17:195-196.

47. Schelosky L, et al. Kava și antagonismul dopaminei. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:639-640.

48. Mathews JD, et al. Efectele utilizării intense de kava asupra sănătății fizice: Rezumatul unui studiu pilot într-o comunitate aborigenă. Med J Aust 1988;148:548-555.

.