Articles

Överföring av fladdermus-människa sjukdomar: zoonotiska patogener från reservoarer i vilda djur till mänskliga populationer

Fladdermöss är erkända som viktiga reservoarer för olika virusfamiljer, av vilka de flesta är på väg att bli patogener för människor, t.ex. ebolavirus och Marburgvirus, SARS-virus (Severe Acute Respiratory Syndrome) och MERS-coronavirus (Middle East Respiratory Syndrome). Mer än 200 virus har förknippats med fladdermöss, och nästan alla är RNA-virus, förmodligen på grund av deras stora förmåga att anpassa sig till förändrade miljöförhållanden genom en högre genetisk variabilitet.3,9 RNA-virus har faktiskt högre mutationsfrekvens jämfört med DNA-virus eftersom de virala RNA-polymeraserna saknar korrekturläsningsaktivitet. Dessutom har RNA-virus med segmenterade genomer förmågan att ändra sitt genom genom genom genetisk omassortering (dvs. ortomyxovirus). Nedan redovisas några exempel på infektionssjukdomar hos människor som är associerade med fladdermusvirus.

Rhabdoviridae

Rhabdoviridae innehåller sex släkten, däribland Lyssavirus, det viktigaste fladdermusassocierade viruset. Minst 14 arter av Lyssavirus-släktet kan påvisas hos fladdermöss, som anses vara de ursprungliga värdarna för dessa virus. Lyssavirus finns över hela världen och kan klassificeras med hjälp av olika kriterier, t.ex. genetiskt avstånd, antigena mönster, geografisk spridning och värdområde.10,11 Det karakteristiska, kulformade viruset, som överförs till människor genom bett från infekterade djur, orsakar en akut och ofta dödlig encefalit.

Den första rapporten om överföring av en virussjukdom från fladdermöss till människor kom 1911 och gällde rabiesviruset (RABV) som tillhör Lyssavirus-släktet.12 Carini12 föreslog en koppling mellan rabiesinfektion och blödarsjuka fladdermöss, kända som vampyrer, i Central- och Sydamerika. Flera år senare upptäcktes rabies även hos icke hematofagerande fladdermusarter.13 Även om RABV finns över hela världen hos flera landlevande värdar har dess förekomst hos fladdermöss endast observerats i Amerika. I Europa har fyra olika Lyssavirus isolerats från fladdermöss: European Bat Lyssavirus typ 1 (EBLV-1) och European Bat Lyssavirus typ 2 (EBLV-2), Bokeloh Bat Lyssavirus (BBLV) och West Caucasian Bat Virus (WCBV).14 Nyligen hittades ett nytt förmodat Lyssavirus hos fladdermöss i Spanien, kallat Lleida Bat Lyssavirus (LLBV).15 Hittills har ingen mänsklig exponering för LLBV rapporterats. EBLV-1, med undertyperna EBLV-1a och EBLV-1b, är den mest isolerade typen i hela Europa. Dessutom har man observerat spillover-infektioner av EBLV-1 hos andra däggdjur.13,14 Typ 2 av EBLV tros vara mindre virulent än typ 113 och påträffas mindre frekvent och förekommer endast i ett fåtal länder, och kontaminering av människor har endast rapporterats i två fall.14 Två andra medlemmar av denna familj påträffas hos fladdermöss men är betydligt mindre frekventa än de föregående: BBLV isolerades i Tyskland och Frankrike13,16,17 och WCBV isolerades en gång i Kaukasusbergen men upptäcktes även i Kenya hos seropositiva fladdermöss, vilket tyder på en större geografisk spridning.14,18 Australian Bat Lyssavirus (ABLV) är det första endemiska lyssaviruset som identifierats i Australien och är fylogenetiskt besläktat med RABV och EBLV1.10,19 ABLV har identifierats hos alla arter av flygande rävar på Australiens landmassa. Tre dödliga infektioner hos människor med ABLV har rapporterats. Dessutom sammanfattas andra virus i denna familj som upptäckts hos fladdermöss i tabell 1.

Tabell 1 Översikt över fladdermusassocierade smittämnen med zoonotisk potential

Paramyxoviridae

Paramyxoviridae utgör en bred virusfamilj som innefattar patogener för människor och djur. Flera fladdermusburna paramyxovirus har identifierats, t.ex. parainfluensa typ 2-virus, Mapuera-, Menangle- och Tioman-virus och två smittämnen för nya sjukdomar, t.ex. Nipah- och Hendra-virus.20 Nipah- och Hendra-virus, som klassificeras i släktet Henipavirus, kan orsaka allvarliga, potentiellt dödliga sjukdomar hos människor.20 Fruktfladdermöss av släktet Pteropus är de vanliga reservoarvärdarna för Nipah- och Hendravirus.20

Nipahvirus (NiV) dök upp för första gången 1998 i Malaysia och orsakade ett utbrott av luftvägssjukdom och hjärninflammation hos grisar.21 Överföring av Nipahvirus från gris till människa – som är förknippat med allvarlig febril hjärninflammation – beskrevs och man trodde att det skedde genom nära kontakt med infekterade djur. Även om det är ovanligt har överföring av viruset från människa till människa också beskrivits.21 I två andra utbrott i Bangladesh och Indien identifierades ingen mellanliggande djurvärd, vilket tyder på överföring från fladdermus till människa och från människa till människa.

Hendravirus (HeV) orsakar en dödlig luftvägssjukdom hos både människor och hästar.20,22 Flera utbrott av HeV har inträffat i Australien. Hästen är mellanvärd och viruset överförs sannolikt via intag av foder, bete eller vatten som förorenats av urin, saliv och avföring från infekterade fladdermöss. Överföring från häst till människa sker vid nära kontakt med sjuka djur.20 Hittills har ingen överföring från människa till människa observerats.

Coronaviridae

Coronavirus (CoVs) var före sars-utbrottet endast kända för att vara den andra orsaken till förkylning efter rhinovirus. Minst fyra olika arter kan orsaka milda, självbegränsande övre luftvägsinfektioner hos människor: alfacoronavirus HCoV-229E och HCoV-NL63 samt betacoronavirus HCoV-HKU1 och HCoV-OC43. På senare tid har ytterligare två patogena humancoV identifierats: SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus) och MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus).23 SARS-CoV identifierades för första gången i Kina i februari 2003, och fyra månader senare hade >8000 fall rapporterats med omkring 800 dödsfall i 27 olika länder över hela världen.24 SARS-CoV har ett brett värddjurssortiment och är förknippat med köttindustrin för vilda djur. Virusets naturliga historia omfattar fladdermöss som primära värdar som sedan överförde det till intermediära amplifierande värdar – som maskpalmsciviletter och mårdhundar – som sedan kunde sprida det till människor.23,25 Överföring från människa till människa följer och kan leda till ett stort antal infekterade patienter och anses vara den huvudsakliga överföringsvägen vid storskaliga epidemier.9

MERS-CoV är fylogenetiskt besläktat med SARS-CoV och delar med SARS-CoV ursprunget i fladdermöss.23,26,27 Flera CoV har identifierats hos insektsätande och frugivorösa fladdermusarter i olika länder, vilket tyder på att fladdermöss kan utgöra en viktig reservoar för dessa virus.23 MERS-CoV identifierades för första gången i Saudiarabien 2012 och spreds sedan till andra länder med hundratals dödsfall som följd.26,28 De kliniska egenskaperna hos MERS-CoV liknar SARS-CoV, även om detta virus också har förknippats med flera extrapulmonala manifestationer, t.ex. allvarliga njurkomplikationer. Nya studier har visat att dromedarkameler kan vara mellanvärdar och en potentiell källa för viruset till människor.26,29 Dessutom har den första experimentella infektionen av fladdermöss med MERS-CoV beskrivits. Viruset bibehåller förmågan att replikera i värden utan kliniska sjukdomstecken, vilket stöder den allmänna hypotesen att fladdermöss är den ursprungliga reservoaren för MERS-CoV.30 Överföring från människa till människa har också rapporterats. Baserat på epidemiologiska data anses både överföring från djur till människa och från människa till människa vara viktiga inslag i MERS-utbrottet.26

Filoviridae

Ebolavirus och Marburgvirus är två släkten i familjen Filoviridae, som är ansvariga för allvarliga, ofta dödliga, hemorragiska febersjukdomar hos människor och andra primater.31 Den första rapporten om Marburgviruset först 196732 hos tyska laboratoriearbetare i Marburg som fick kontakt med det från afrikanska apor som importerats från Uganda. År 1976 isolerades ett virus med liknande egenskaper men immunologiskt annorlunda i norra Demokratiska republiken Kongo och det fick namnet Ebolavirus.32 Båda virusen har gett upphov till flera epidemier under de senaste åren.31 Nyligen, 2014, startade den största någonsin registrerade ebolaepidemin i Västafrika och har drabbat flera länder med >10 000 bekräftade fall och tusentals dödsfall (Källa: CDC Atlanta, USA: 2014 Ebola outbreak in West Africa, uppdaterad den 22 september 2015). De naturliga reservoarerna för Marburgvirus och Ebolavirus är både frukt- och insektsätande fladdermusarter, vilket tyder på att dessa filovirus är multivärdparasiter.31,33 Viruset överförs till människor genom kontakt med kroppsvätskor – främst blod och avföring – och döda kroppar från infekterade fladdermöss. Andra djur som apor och apor kan också utveckla sjukdomen och i sin tur överföra den till människor. Epidemier är vanligtvis en följd av överföring av viruset från människa till människa (figur 3).

Figur 3
figure3

Skematisk framställning av överföring av ebolavirus. Fladdermöss är den potentiella källan till viruset. Infekterade fladdermöss kan direkt eller via mellanvärdar sprida infektionen till människor. Överföring från människa till människa kan sedan leda till epidemier.

En tredje filovirusart i det nya släktet Cuevavirus, som heter Lloviu-virus, upptäcktes nyligen hos insektsätande fladdermöss i Spanien.34 Lloviu-viruset, som är genetiskt skilt från de andra, är det första filoviruset som upptäckts i Europa och som inte har importerats från Afrika. Till skillnad från de två andra arterna kan detta virus vara virulent hos fladdermöss.34 Eftersom detta virus ännu inte har isolerats återstår det att fastställa dess förmåga att infektera andra däggdjursceller eller orsaka sjukdom hos människor.

Orthomyxoviridae

Orthomyxoviridae är höljda, segmenterade RNA-virus som omfattar fem släkten, varav influensa A-virus är den mest dominerande patogenen hos människor. Det orsakar luftvägsinfektioner som leder till måttlig till svår sjukdom och ibland till döden. Influensa A-virus delas in i subtyper på grundval av två ytglykoproteiner, nämligen hemagglutinin (H) och neuraminidas (N). Influensa A-virus är ett ovanligt promiskuöst virus med ett brett värdområde, inklusive människor, grisar och fåglar. Nyligen upptäcktes två nya subtyper som evolutionärt skiljer sig från alla andra – H17N10 och H18N11 – hos olika arter av fruktfladdermöss i Central- och Sydamerika.35,36 Även om subtypen H17N10 är fylogenetiskt åtskild från alla andra subtyper har man observerat att virusgenomet är kompatibelt med genetiskt utbyte med humant influensa A-virus, vilket tyder på att det finns en potentiell möjlighet till återfördelning mellan subtyperna och att det därmed finns en förmåga att generera högpatogena hybridformer.35 På senare tid har serologiska bevis för andra subtyper av influensa A-virus än H17N10 och H18N11 rapporterats hos afrikanska frugivorösa fladdermöss.37 Framför allt hittades cirka 30 % antikroppsdetektion mot den aviära H9-subtypen som är känd för att orsaka infektioner hos människor i hela världen.38 Dessa uppgifter, även om de är preliminära, tyder på att fladdermöss kan vara asymtomatiska däggdjursbärare av influensa A-virus.37 I likhet med andra patogener kan fladdermöss således utgöra en betydande reservoar för dessa virus.

Bunyaviridae

Hantavirus-släktet (från Hantan-floden i Sydkorea) består av flera framväxande segmenterade RNA-virus som kan orsaka infektioner hos människor, inklusive allvarliga och dödliga sjukdomar som hemorragisk feber med njursyndrom och hantavirus kardiopulmonärt syndrom.39,40 Gnagare har länge ansetts vara de primära reservoarerna för hantavirus, men ett bredare spektrum av däggdjursvärdar, inklusive insektsätande fladdermöss, har rapporterats.39,40 Den evolutionära historien för detta släkte kännetecknas av relativt frekventa överföringar över artgränserna, vilket också anses ha varit en viktig drivkraft i dess utveckling. Det första hantavirus som isolerades från fladdermöss var Hantaanviruset, det etiologiska agenset för hemorragisk feber med njursyndrom.41 Successivt identifierades hantavirus hos andra fladdermusarter, men hittills har dock ingen överföring av hantavirus från fladdermus till människa observerats.39

Reoviridae

Däggdjursortoreovirus av släktet Orthoreovirus kan orsaka mild respiratorisk eller gastrointestinal sjukdom till allvarliga sjukdomar, inklusive encefalit och diarré. Viruset förekommer i olika serotyper över hela världen och har isolerats från flera däggdjur, inklusive människor.42 Däggdjursortoreovirus har också isolerats i flera fladdermusarter, vilket tyder på att viruset har en omfattande utbredning hos dessa djur.42,43,44 Flera belägg tyder på att fladdermöss kan fungera som en naturlig reservoar för dessa virus.42 Även om ortoreovirus med ursprung i fladdermöss har isolerats från mänskliga patienter är den zoonotiska potentialen hos dessa virus fortfarande oklar.43,44,45

Andra virus

Flera andra däggdjursvirus har påvisats hos fladdermöss för vilka den zoonotiska potentialen eller värdområdet är oklart.9,46-48 Ett exempel på detta är Poxvirus – viktiga smittämnen för både människor och djur som kan infektera flera värdarter och framkalla infektioner mellan olika arter, och som nyligen identifierades hos fladdermöss.49 Ett annat exempel är dengueviruset, ett leddjursburet virus som tillhör släktet Flavivirus (Flaviviridae) som omfattar flera relevanta patogener för människor som förknippas med hjärninflammation och hemorragisk feber. Trots att Flaviviridae är de näst vanligaste virusen som hittas hos fladdermöss och att Denguevirus har beskrivits hos flera fladdermusarter i hela världen, är dessa djurs roll i dynamiken för virusspridning fortfarande otillräckligt klarlagd.50