Articles

Kava: Piper methysticum

Kava: Piper methysticum

av Roberta Lee, MD, Dr. Lee är medicinsk chef för Center for Health and Healing, chef för Continuing Medical Education och meddirektör för Fellowship in Integrative Medicine vid Beth Israel’s Continuum Center for Health and Healing; hon rapporterar inga konsult-, aktieinnehavar-, talarbyrå-, forsknings- eller andra ekonomiska relationer med företag som har kopplingar till det här forskningsfältet.

Kava är en medlem av pepparfamiljen (piperacea) som har varit central i kulturer på öar i Stilla havet så långt tillbaka som 2 000 år.1 J.G. Forester, en botaniker som följde kapten Cook på hans resor genom Stilla havet, anses vara den första vetenskapsmannen som beskrev kava. Efter att ha provat den beskrev han att kava smakade milt pepprigt och gav därför kavaplantan sitt latinska namn Piper methysticum, som fritt översatt betyder berusande peppar.

Det exakta geografiska ursprunget för denna växt är fortfarande oklart och det finns två hypoteser: Enligt den första hypotesen är kava en växt som härstammar från Sydostasien och Nya Guinea.2 Enligt den andra hypotesen var Vanuatu1 den ursprungliga centrala regionen från vilken kava spreds till de melanesiska områdena och öarna i Stilla havet. År 1886 karakteriserade Lewin, en tysk farmakolog som studerade psykoaktiva växter, kava som ett hypnotikum baserat på dess farmakologiska effekter.3

Ethnobotaniska och antropologiska texter har dokumenterat många olika och genomarbetade ceremonier för användning av kava bland de många Stillahavsöar där den har odlats. De kanske mest fascinerande etnobotaniska fakta som omger användningen av kava är det sätt på vilket den har serverats i Stilla havet. Två metoder har beskrivits: Den första metoden, som var mycket utbredd i Tonga och Samoa, kallas “Tonga-metoden” och innebär att unga män eller kvinnor tuggar roten innan den blötläggs i vatten, följt av dekantering (försiktigt hällande utan att störa sedimentet) och servering till andra – denna metod används inte längre aktivt på grund av folkhälsoproblem.4 Den andra metoden, som ofta kallas “Fiji-metoden”, innebär att man mekaniskt stampar och pulvriserar roten med efterföljande utspädning med vatten.4 Den andra metoden används i stor utsträckning på många öar idag.

De traditionella medicinska användningsområdena för denna växt var omfattande och omfattade behandling av: inflammation i urogenitala systemet, gonorré, menstruationsproblem, migrän, frossa, vaginal prolaps, reumatism, dermatologiska tillstånd och nervositet.1 Under de senaste 150 åren har många vetenskapliga publikationer om kavas kemiska och farmakologiska aktivitet gett oss större klarhet och insikt i denna växts farmakologiska värde.

Under de senaste 20 åren har kava vunnit enorm popularitet som växtbaserad behandling av ångest, nervositet, sömnlöshet, stress, abstinens från bensodiazepiner och ångest i samband med klimakteriet. År 1998 låg kava på femte plats på den nordamerikanska försäljningsmarknaden för botaniska produkter.5 Användningen och försäljningen av kava minskade dock snabbt från och med hösten 2001 efter att allt fler rapporter om hepatotoxicitet dök upp i samband med användningen av kava. I slutet av 2001 inledde folkhälsomyndigheterna i Tyskland en ny utvärdering av kavas nytta-riskförhållande. Detta ledde till att de tyska hälsomyndigheterna återkallade läkemedelstillståndet för kava-produkter. Många andra folkhälsomyndigheter i Europa inklusive Schweiz och andra länder runt om i världen följde Tysklands exempel.6 Idag finns det strikta varningar i länder där försäljning av kava är tillåten, vilket dämpar allmänhetens och yrkesverksammas användning av denna botaniska produkt.

Beskrivning

P. methysticum är en långsamväxande perenn växt. Vid odling skördas plantan när den är 2-3 år gammal eller 2-2,5 meter hög. Kava odlas för sin rotstock eller stubbe. Stubben är en tjock knölartad och knotig massa med en frans av sidorötter. Kavalaktoner, de aktiva beståndsdelar som är ansvariga för växtens psykoaktiva egenskaper, är koncentrerade i sidorötterna. Spridning har främst skett genom mänsklig odling.

Rötterna torkas eller stampas färskt för att göra en ceremoniell dryck, eller torkas och pulveriseras för att göra standardiserade flytande eller fasta extrakt, alkoholbaserade tinkturer, teer och salvor. Beredningarna varierar i kavalaktoninnehåll beroende på kavakällan. Det finns 118 kultivar morfotyper (sorter av växter) som kallas P. methysticum, och varje morfotyp har subtila variationer i procentandelen kavalaktoner som finns i rotstocken.

Metoden för kavalaktonextraktion bestämmer också kavalaktonhalten, eftersom dessa beståndsdelar är kända för att vara lipofila. År 2001 noterades att produkter av sämre kvalitet inkluderar användning av både stjälkskal och rotstock, vilket späder ut koncentrationen av aktiva beståndsdelar och eventuellt bidrar med oönskade giftiga föreningar.7 Standardiserade preparat extraheras i allmänhet till minst 30 % kavalaktoner i pulveriserade torkade extrakt eller minst 50 % kavalaktoner i halvfasta (pasta) extrakt.8

Farmakologi

Som nämnts tillskrivs kavas psykoaktiva aktivitet en grupp av föreningar som kallas kavalaktoner (även kända som kavapyroner). Dessa föreningar består av 13 kolatomer, varav sex bildar en bensenring som via en dubbelbindning är knuten till en omättad lakton. Det finns 18 kavalaktoner identifierade i rhizomet, men sex stora kavalaktoner står för merparten av den farmakologiska aktiviteten: methysticin, dihydrometysticin, kavain, 5,6-dehydrokavain, 5-6,dehydrometysticin och yangonin. Dessa beståndsdelar är starkt koncentrerade i rötterna (15 %) och minskar till 5 % i de basala stammarna. En liten mängd alkaloider identifierades i rotstocken i tidigare studier men har inte visat sig vara en del av den harsyrehaltiga rotstock som är ansvarig för kavas psykoaktiva egenskaper.9

Och även om kavalaktoner som kavain och methysticin kan syntetiseras, visar tidiga studier som utvärderar de psykoaktiva effekterna med hjälp av dessa singulära föreningar att de är mindre effektiva fysiologiskt än de naturliga råextrakten. Det verkar alltså som om kavalaktonerna som grupp har synergistisk farmakologisk aktivitet.10 Andra beståndsdelar som identifierats i rhizomet är chalkoner (flavokavainer A, B och C), en fytosterol, aminosyror och mineraler som kalium, kalcium, magnesium, natrium, aluminium och järn.8

Kavas rapporterade neuropharmakologiska effekter inkluderar analgesi, anestesi, sedering och hyporeflexi.2 I djurförsök har kava uppvisat antikonvulsiva, antispasmodiska och centrala muskelrelaxerande effekter. Antimykotiska egenskaper har också rapporterats.11 Nyligen rapporterades i in vitro-studier även antitrombotisk och COX-2-hämmande aktivitet.12

Mekanismen för verkan på det centrala nervsystemet (CNS) är inte helt klar. Kava verkar på flera områden i CNS. Olika resultat har rapporterats i in vitro- och in vivo-studier, och det är fortfarande osäkert om kava binder vid GABA-receptorer.8,13-17 En möjlig nor-adrenalinupptagseffekt har också rapporterats för tre kavalaktoner.18 Aktivering av mesolimbiska dopaminerga neuroner som resulterar i avslappning och en lätt eufori har också rapporterats i ett djurförsök.19 Ytterligare CNS-åtgärder har rapporterats, bland annat interaktion med glutamatreceptorer,20 minskning av monoaminreceptorer och minskad transmittorfrisättning.21

I vissa studier har kava visat sig kunna slappna av i skelettmuskulaturen genom direkt påverkan på muskelfibrerna utan att framkalla centralnervös depression.22 Kavain som appliceras lokalt eller injiceras subkutant visade sig framkalla lokalbedövning, men högre doser orsakade förlamning av de perifera nerverna.23

Kava i terapeutiska doser tycks inte ha sederande effekter, vilket är en potentiell fördel med detta botaniska alternativ. Inga stora försök har dock undersökt denna aspekt av kava. Tidigare försök har varit små och kritiserats för brister i metodiken.24

Farmakokinetik

Efter oral administrering är den intestinala absorptionen extremt snabb (10 minuter) för kavain och dihydrokavain.1 Däremot absorberas methysticin och dess dihydroderivat långsammare (45 minuter).25 När 40 mg/kg dihydrokavain gavs oralt återfanns hälften av det i urinen inom 48 timmar i form av hydroxylerade derivat.26 Kvantitativt upptag av fyra kavalaktoner i hjärnor hos möss visar att kavain och dihydrokavain uppnår maximal koncentration i hjärnan inom fem minuter, medan desmetoxi-yangonin och yangonin tränger in i hjärnan långsammare.27 Det råder allmän enighet om att kavain och dihydrokavain är de två kavalaktoner som lättast passerar blod-hjärnbarriären. Högsta nivåer inträffar (för kavain) efter 1,8 timmar med en elimineringshalveringstid på cirka 9 timmar och en distributionshalveringstid på 50 minuter.28 I försöksdjur tros LD50 (dödlig dos som krävs för att döda 50 % av försökspersonerna) för kavalaktoner vara cirka 300-400 mg/kg.29

Översyn av bevisningen

Angslan

Kava har utvärderats i 14 randomiserade kliniska prövningar för ångest med en behandlingstid som varierade från fyra till 25 veckor. I en metaanalys av randomiserade prövningar som ursprungligen publicerades 2000 och uppdaterades i Cochrane Database 200230 och 200331 drogs slutsatsen att kava hade måttlig effekt vid behandling av ångest. I metaanalysen identifierades visserligen 14 kliniska prövningar, men sju prövningar uteslöts på grund av olika faktorer, bland annat dubbelrapportering, samtidig användning av bensodiazepiner eller användning av en isolerad kavalakton. De återstående sju kliniska prövningarna utvärderades och tre valdes ut för analys med sammanlagt 198 patienter. Sammanlagda data från de tre studierna som använde ett gemensamt resultatmått, Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), visade en signifikant minskning av den genomsnittliga ångestpoängen i kavagruppen jämfört med placebo, med en genomsnittlig skillnad på 9,69 poäng (95 % konfidensintervall).30 I den uppdaterade metaanalysen från 2003 var 11 studier som representerade sammanlagt 645 deltagare berättigade att inkluderas.31 Sex studier som använde HAM- A rating scale som ett gemensamt resultatmått visade att kava var effektivt för behandling av ångest och “relativt säkert för korttidsbehandling (1-24 veckor)”.”31

Omväxlingsångest/perimenopausal ångest

I tre randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier undersöktes kava för perimenopausal och menopausal ångest med användning av kava i en dos på 100 mg/d tillsammans med hormonersättningsterapi,32 eller kava i en dos på 100 mg/d eller 200 mg/d och i kombination med kalcium.33,34 I alla tre studierna användes HAM-A eller State Trait Anxiety Inventory som resultatinstrument för att bedöma ångest. I varje studie var minskningen av ångest mer uttalad i kavabehandlingsarmarna än i placeboarmarna.

Äkvivalensstudier

Flera kliniska studier som jämför kava med bensodiazepiner har utförts.35-37 I varje studie fann man ingen signifikant skillnad på ångestmått. Försöken saknade dock placeboarmar och urvalsstorlekarna i de tidigare försöken var möjligen för små för att mäta likvärdighet. I den största randomiserade, kontrollerade multicenterstudien fick 129 polikliniska patienter antingen 400 mg LI 150 (kava), 10 mg buspiron eller 100 mg opipramol dagligen i åtta veckor. Försökspersonerna utvärderades med avseende på ångest (med hjälp av HAM-A), sömnkvalitet, livskvalitet och välbefinnande. Ungefär 70 % klassificerades som respondenter med en minskning på 50 % på HAM-A-skalan, och 60 % uppnådde fullständig remission.37 Författarna ansåg att kava var en väl tolererad behandling som var lika effektiv som de farmaceutiska medel som användes.

I en liten (n = 40) randomiserad placebokontrollerad studie fick patienter med ångest som fick bensodiazepiner ökande mängder kava (WS 1490) upp till 300 mg per dag i takt med att bensodiazepinerna trappades ned. Dosjusteringarna följdes av tre veckors monoterapi med kava eller placebo. Patienterna övervakades med avseende på bensodiazepinabstinens, subjektivt välbefinnande och ångest. Resultaten bekräftade den anxiolytiska effekten av kava.38

Olösta säkerhetsfrågor

I rekommenderade doser under korta tidsperioder har kava betraktats som säkert. Sedan 2001 har dock potentiell hepatotoxicitet hos kava blivit ett bekymmer då mer än 30 fall av leverskador i samband med användning av kava har rapporterats i Europa. I flera fall krävdes levertransplantation på grund av omfattningen av leverskadan. En oberoende bedömning av de negativa effekterna i dessa fall gjordes av en välkänd expert på hepatotoxikologi, Donald Waller, PhD, från University of Illinois i Chicago. Han drog slutsatsen att “det finns endast ett fåtal av dessa fall där kava kan vara direkt förknippat med leverskador. Samtliga fall verkar ha varit överkänslighet eller idiosynkratiskt baserade reaktioner. “39

I skrivande stund har FDA utfärdat en varning till konsumenterna, och ett antal länder har tagit bort kava från offentlig tillgång.6 Det är fortfarande oklart vilken dos eller hur länge man använder kava som korrelerar med leverskador. Lika oklart är de mekanismer som är ansvariga för leverskadan. Potentiella orsaker är bland annat att extraktionsmetoden för kava orsakar en ökad andel av en eller flera kavalaktonbeståndsdelar som predisponerar vissa individer för leverskador, eller kontaminering med alkaloider.

En hypotes gäller närvaron av pyridinalkaloider i form av alkaloiden pipermethystin, som är känd för att vara cytotoxisk och som förekommer i kavastjälken. Dragull et al föreslog att stjälkar snarare än sidorötter, den vanliga källan till kava, kan ha lagts till som en “förorening” i kosttillskott men inte uppmärksammats av kosttillskottsföretagen som en sådan tills patienter dök upp med leveravvikelser.7

En annan hypotes som förklarar förekomsten av hepatotoxicitet hos kava föreslår att det finns en grupp patienter med en polymorfism som skapar en cytokrom P450 2D6-brist som gör dem till dåliga metaboliserare av kavalaktonmetaboliter.40 I Europa finns det en 10-procentig prevalens av cytokrom P450 2D6-brist, men detta fenomen har inte upptäckts hos öbor i Stilla havet som har använt kava ceremoniellt i hundratals år. De med denna brist som tar tillskott antas därför utveckla förhöjda leverenzymer eftersom de inte kan avgifta intermediära metaboliter som är skadliga för levern.12 På Stillahavsöarna serveras kava som en vattenextraherad beredning, medan extraktion i samband med kavatillskott använder aceton och alkohol som lösningsmedel. Experter anser att användningen av aceton och alkohol som extraktionsmedel kan dra ut olika kavakomponenter och/eller proportioner av kavalaktoner, vilket gör personer med risk för hepatotoxicitet mer sårbara.41,42

Det uppskattas att cirka 250 miljoner dagliga doser etanoliskt kavaextrakt har intagits under det senaste decenniet med endast två kausalaktoniska, fast relaterade fall av hepatotoxicitet. I dessa fall användes kava i doser som låg långt över de rekommenderade nivåerna. Baserat på dessa två fall var andelen rapporterade negativa händelser (AER) 0,008 AER:s för kava i en miljon dagliga doser. Bensodiazepiner har däremot en mycket högre andel AERs per miljon dygnsdoser: 0,90 AERs för bromazepam, 1,23 för oxazepam och 2,12 för diazepam. Författarna drog slutsatsen att om patienter byter från att använda kava till en bensodiazepin kan det potentiellt öka risken för biverkningar.43

Riktlinjer för användning44

Kava bör i första hand användas vid ångest och kan anses vara potentiellt terapeutiskt för personer med sömnstörningar som är relaterade till ångest. American Botanical Council föreslog i december 2001 att kava inte bör tas längre än en månad utan professionell övervakning.8 Botaniska preparat bör således undvikas hos patienter med: känd leversjukdom, kronisk användning av alkohol, Parkinsons sjukdom eller användning hos patienter som tar bensodiazepiner eller andra lugnande läkemedel. Patienter som är gravida eller ammar bör inte få denna botaniska produkt.

Typisk daglig dos för vuxna som använder ett standardiserat preparat med 30 % kavalaktoner är en dosering motsvarande 60-120 mg kavalaktoner eller en total dos på 70-210 mg kava. De flesta kontrollerade kliniska prövningar är baserade på tre 100 mg doser av ett torkat extrakt standardiserat till 70 mg kavalaktoner eller 210 mg kavalaktoner/d. Insatsen verkar vara 2-4 veckor, vilket är jämförbart med receptbelagda anxiolytiska läkemedel.8

Det finns en stor oro för hepatotoxicitet, vilket diskuterats tidigare. I motsats till terapeutisk användning har kraftig kronisk användning av kava förknippats med njurdysfunktion, hematologiska avvikelser, pulmonell hypertension, dermopati och choreathetos. Dessa tillstånd har nämnts i fallrapporter och orsakssambandet med kava är oklart på grund av flera förväxlingsvariabler och/eller ofullständig rapportering.

Biverkningar

Ett dermatologiskt tillstånd, känt som kava dermopati, kan uppträda vid långvarig och kraftig användning. Detta tillstånd är reversibelt vid utsättning.45

Enskilda fall av extrapyramidala biverkningar46 och förvärring av Parkinsonsymtom47 har rapporterats efter användning i 1-4 dagar. Sedation har rapporterats anekdotiskt, även om små studier på människor tyder på att kava inte orsakar neurologisk-psykologisk försämring. Apati har noterats vid långvarig användning.8

Pulmonell hypertension föreslogs som en mekanism för andnöd i en studie där tunga aboriginska användare klagade över andningssvårigheter (69 %) jämfört med icke-användare (25 %).8 Trombocytaggregationsdämpande aktivitet rapporterades med kavain, en enda kavalakton. Bloddyskrasier har rapporterats vid tungt intag hos aboriginska kavaanvändare.48

Hepatotoxicitet har varit ett problem och har diskuterats tidigare. Gastrointestinala störningar har rapporterats som en sällsynt biverkning i vissa studier.8

Droginteraktioner

Djurstudier har rapporterat ökningar av sedativa effekter. Kava har i fallrapporter visat sig förlänga den sedativa effekten av anestesi. Kava har visat sig potentiera vissa CNS-depressiva medel och antagonisera effekten av dopamin och framkalla extrapyramidala effekter. Beståndsdelar av kava har visat sig ha svag MAO-hämmande aktivitet in vitro.

Kavain, en isolerad kavalakton, har rapporterats ha trombocythämmande aktivitet.

Förberedande studier tyder på att kava kan hämma flera cytokrom P450-substrat (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4).

Slutsats

Intill det senaste decenniet har kava använts på ett säkert sätt av öborna i Stilla havet som en ceremoniell och social dryck, och fungerat som en växt av stor betydelse både kulturellt och medicinskt. I västvärlden har vi funnit att kava är ett användbart alternativ vid hantering av ångest, sömnlöshet och muskelspänningar. Dessutom bör det erkännas att en detaljerad analys av rapporter om användning av kava och hepatotoxicitet har visat att komplikationen är sällsynt trots en utbredd användning antingen som kosttillskott eller som traditionellt beredd dryck. Icke desto mindre motiverar rapporter om hepatotoxicitet i samband med kavatillskott till försiktighet när det gäller att rekommendera dess användning.

Rekommendation

De som använder kava som en alternativ behandling för mild ångest eller perimenopausrelaterad ångest bör göra det med försiktighet. Dosen bör inte vara högre än en dos som motsvarar 60-120 mg/d av kavalaktoner. Det bör inte tas dagligen i mer än en månad utan medicinsk rådgivning och övervakning av leverfunktionen. Patienterna ska informeras om risken för synergistisk sedativ aktivitet om den kombineras med medel som bensodiazepiner. Patienterna bör också varnas för att användning av kava kan påverka den motoriska koordinationen negativt vid körning eller användning av tunga maskiner.

1. Lebot V, et al L. Kava: The Pacific Drug (Psychoactive Plants of the World Series). New Haven and London: Yale University Press; 1992.

2. Singh Y. Kava: En översikt. J Ethnopharmacol 1992;37:13-45.

3. Lewin L. Phantastica: A Classic Survey of the Use and Abuse of Mind-Altering Plants. London: Kegan Paul, Trench, Trubner and Co.; 1931.

4. Efron D, et al. Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs: Proceedings of a Symposium held in San Francisco, CA; January 28-30, 1967. U.S. Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No. 1645. Bethesda, MD: U.S. Government Printing Office; 1967.

5. Mirasol F. Botanicals industry posts strong growth in U.S. Chem Market Rep 1998;4:12-13.

6. Blumenthal M. Kava safety questioned due to case reports of liver toxicity. HerbalGram 2002;55:26-32.

7. Dragull K, et al. Piperidine alkaloids from Piper thysticum. Phytochemistry 2003;63:193-198.

8. Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs. Goldberg A, et al, eds. Austin, TX: American Botanical Council; 2003:259-272.

9. Smith RM. Pipermethystine: En ny pyridonalkaloid från Piper methysticum. Tetrahedron Lett 1979;35:427-439.

10. Steinmetz EF. Kava kava (Piper methysticum): Berömd drogväxt från Sydhavsöarna. San Francisco, CA: Level Press; 1960.

11. Hansel R, et al. Fungistatisk effekt av kava. Archiv der Pharmazie 1966;(229):507-512.

12. Clouatre D. Kava kava: Granskning av nya rapporter om toxicitet. Toxicol Lett 2004;150:85-96.

13. Davies LP, et al. Kava pyroner och kåda: Studier av bindningsställen för GABAA, GABAB och bensodiazepiner i gnagarhjärnan. Pharmacol Toxicol 1992;71:120-126.

14. Jussofie A. Hjärnområdesspecifika skillnader i effekterna av neuroaktiva steroider på GABAA-receptorkomplexen efter akut behandling med anestetiskt aktiva steroider. Acta Endocrinol (Copenh) 1993;129:480-485.

15. Jussofie A, et al. Kavapyronberikat extrakt från Piper methysticum som modulator av GABA-bindningsstället i olika regioner i råtthjärnan. Psychopharmacology (Berl) 1994;116:469-474.

16. Boonen G, Haverlein H. Inverkan av äkta kavapyron-enantiomerer på GABA-A-bindningsstället. Planta Med 1998;64:504-506.

17. Boonen G, et al. Bevis för specifika interaktioner mellan kavain och mänskliga kortikala neuroner övervakade med fluorescenskorrelationsspektroskopi. Planta Med 2000;66:7-10.

18. Seitz U, et al. -monoaminupptagshämmande egenskaper hos kavapyroner. Planta Med 1997;63:548-549.

19. Baum SS, et al. Effekten av kavaextrakt och enskilda kavapyroner på neurotransmittornivåerna i nucleus accumbens hos råttor. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1998;22:1105-1120.

20. Gleitz J, et al. (+/-)-kavain hämmar den veratridin- och KCL-inducerade ökningen av den intracellulära Ca2+- och glutamatfrisättningen i rats cerebrokortikala synaptosomer. Neuropharmacology 1996:35:179-186.

21. Singh YN, Singh NN. Terapeutisk potential hos kava vid behandling av ångeststörningar. CNS Drugs 2002;16:731-743.

22. Singh YN. Effekter av kava på neuromuskulär överföring och muskelkontraktilitet. J Ethnopharmacol 1983;7:267-276.

23. Baldi D. Sulle proprieta farmacologische del Piper methysticum. Terapia Moderna 1980:359-364.

24. Munte TF, et al. Effekter av oxazepam och ett extrakt av kavarötter (Piper methysticum) på händelserelaterade potentialer i en ordigenkänningsuppgift. Neuropsychobiology 1993;27:46-53.

25. Shulgin A. The narcotic pepper-The chemistry and pharmacology of Piper methysticum and related species. Bull Narc 1973;25:59-74.

26. Duffield A, Lidgard R. Analysis of constituents of Piper methysticum by gas chromatography methane chemical ionization mass spectrometry: Nya spårämnen i kavaharts. Biomedical and Environmental Mass Spectrometry 1986;13:305-313.

27. Keledjian J, et al. Upptag i mushjärnan av fyra föreningar som finns i den psykoaktiva drycken kava. J Pharm Sci 1988;(77):1003-1006.

28. Saletu B, et al. EEG-hjärnkartläggning, psykometriska och psykofysiologiska studier om centrala effekter av kavain – ett derivat av kava-plantan. Hum Psychopharmacol 1989;4:169-190.

29. Meyer HG. Pharmakologie der Wirksamen Prinzipien de Kawa-rhizoms (Piper methysticum Forst.). Arch Int Pharmacodyn Ther 1962;138:505-536.

30. Pittler MH, Ernst E. Kava-extrakt för behandling av ångest. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003383.

31. Pittler MH, Ernst E. Kava-extrakt för behandling av ångest. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD003383.

32. De Leo V, et al. Assessment of the association of Kava-Kava extract and hormone replacement therapy in the treatment of postmenopausal anxiety. Minerva Ginecol 2000;52:263-267.

33. Cagnacci A, et al Kava-Kava administrering minskar ångest hos perimenopausala kvinnor. Maturitas 2003;44:103-109.

34. De Leo V, et al. Utvärdering av att kombinera kavaextrakt med hormonersättningsterapi vid behandling av postmenopausal ångest. Maturitas 2001;39:185-188.

35. Lindenberg D, Pitule-Schodel H. D,L-kavain i jämförelse med oxazepam vid ångeststörningar. En dubbelblind studie av klinisk effektivitet. Fortschr Med 1990;108:49-50, 53-54.

36. Woelk H, et al. Behandling av patienter som lider av ångest – dubbelblind studie: Kava specialextrakt jämfört med bensodiazepiner. Z Allegemeinmed 1993;69:271-277.

37. Boerner RJ, et al. Kava-Kava-extrakt LI 150 är lika effektivt som opipramol och buspiron vid generaliserat ångestsyndrom – en 8 veckors randomiserad, dubbelblind klinisk multicenterstudie på 129 öppenvårdspatienter. Phyto-medicine 2003;10(Suppl 4):38-49.

38. Malsch U, Kieser M. Effekten av kava-kava vid behandling av icke-psykotisk ångest efter förbehandling med bensodiazepiner. Psychopharmacology 2001;157:277-283.

39. Waller D. Rapport om kava och leverskador. Silver Spring MD: American Herbal Products Association; 2002.

40. Russmann S, et al. Kava hepatotoxicitet. Ann Intern Med 2001:135;68-69.

41. Gurley BJ, et al. In vivo effekter av goldenseal, kava kava, black cohosh och valerian på mänskliga cytokrom P450 1A2, 2D6, 2E1 och 3A4/5 fenotyper. Clin Pharmacol Ther 2005;77:415-426.

42. Unger M, et al. Hämning av cytokrom P450 3A4 av extrakt och kavalaktoner från Piper methysticum (Kava-Kava). Planta Med 2002;68:1055-1058.

43. Schmidt M, Narstadt A. Är kava hepatotoxiskt? Deutsche Apotheker Zeitung 2002;142:58-63.

44. Lee R, et al. avsnitt II – västerländska växtbaserade läkemedel: Kava, Johannesört och Ginkgo biloba. In: Lake J, Spiegel D, eds. Complementary and Alternative Treatments in Mental Health Care. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc. 2006.

45. Norton SA, Ruze P. Kava dermopati. J Am Acad Dermatol 1994;31:89-97.

46. Meseguer E, et al. Livshotande parkinsonism inducerad av kava-kava. Mov Disord 2002;17:195-196.

47. Schelosky L, et al. Kava och dopaminantagonism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;58:639-640.

48. Mathews JD, et al. Effekter av kraftig användning av kava på den fysiska hälsan: Sammanfattning av en pilotundersökning i ett aboriginalsamhälle. Med J Aust 1988;148:548-555.